圍絕經(jīng)期抑郁癥患者文拉法辛治療前后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化

楊和增　單菲　李敏智

1深圳市康寧醫(yī)院、深圳市心理健康實驗室（廣東深圳 518020）；2深圳市鹽田區(qū)鹽港醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣東深圳518083）

抑郁癥主要表現(xiàn)為心境低落、思維遲緩、意志減退，同時伴有認(rèn)知功能的損害，病程持續(xù)2周以上。女性抑郁癥的患病率是男性的1.5～3.0倍，而圍絕經(jīng)期女性是抑郁癥的高發(fā)人群之一。佩恩卵巢老化研究顯示，圍絕經(jīng)期女性罹患抑郁癥比圍絕經(jīng)期前增加了近3～5倍［1-2］。國內(nèi)外尚未有圍絕經(jīng)期抑郁癥患者抗抑郁藥治療前后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）變化的研究。本文以圍絕經(jīng)期抑郁癥女性患者為研究對象，探討經(jīng)文拉法辛治療前后BDNF水平變化情況，并觀察圍絕經(jīng)期綜合征抑郁癥癥狀嚴(yán)重程度與BDNF的變化。

1　對象與方法

1.1研究對象對象為2013年6月至2014年5月我院門診圍絕經(jīng)期抑郁癥女性患者及同期合作醫(yī)院體檢科的健康婦女，知情同意參加本研究，治療組及對照組各隨機(jī)入組40例。治療組入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）圍絕經(jīng)期出現(xiàn)抑郁癥，符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》DSM?Ⅳ關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40～60歲；（3）漢密爾頓抑郁量表24項版本（HAMD）評分≥17；（4）知情同意參加本研究。對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)體檢未發(fā)現(xiàn)身體有疾??；（2）年齡40～60歲。兩組均符合排除標(biāo)準(zhǔn)：患有精神分裂癥、雙相障礙、焦慮障礙、腦器質(zhì)性疾病及軀體疾病或有藥物濫用史，離異或喪偶等重大應(yīng)激事件。

1.2入組情況治療組：平均年齡（47.38±5.17）歲，已婚39例，未婚1例，受教育年限（11.48±3.99）年，病程為（1.92± 0.71）年，文拉法辛治療劑量為（168.75±50.24）mg。正常對照組：平均年齡（47.58±4.89）歲，已婚40例，未婚0例，受教育年限（11.45±4.09）年，HAMD評分3.37±0.65。經(jīng)正態(tài)分布檢驗，年齡、受教育年齡、文拉法辛治療劑量均符合正態(tài)分布。其中治療組與對照組的年齡、受教育年齡經(jīng)t檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），婚姻狀態(tài)經(jīng)χ2檢驗，兩組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.3研究方法

1.3.1BDNF值的測定抽取試驗對象的空腹血清，采用聯(lián)免疫吸附法，測定BDNF的值。

1.3.2治療方法治療組采用文拉法辛膠囊（怡諾思，規(guī)格75 mg/?；?50 mg/粒，輝瑞公司產(chǎn)品），開始75 mg/d，1周根據(jù)病情及副作用調(diào)整至75～150 mg/d。對照組：未應(yīng)用任何藥物。

1.3.3觀測指標(biāo)對照組及治療組分別在入組時及（治療）4周后各評定1次HAMD及測定血清BDNF值。抑郁癥狀的量化評估前后兩次由精神科主治以上的醫(yī)師根據(jù)HAMD盲法評定。

1.4治療4周后HAMD評分減分率≥25%為有效組，減分率＜25%，計為無效組。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件。計量資料先檢驗是否符合正態(tài)分布，檢驗水準(zhǔn)P＞0.05（雙側(cè)）為符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）即M（P25，P75）描述，采用非參數(shù)檢驗的兩個獨立樣本檢驗，行Mann?WhitneyU檢驗，檢驗結(jié)果計算Z值及P值。計數(shù)資料使用χ2檢驗，進(jìn)行分析比較；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療組與對照組的比較經(jīng)正態(tài)分布檢驗，BDNF的測定值及治療組的HAMD評分均符合正態(tài)分布（P＞0.05），采用獨立樣本t檢驗；對照組及治療組治療后的HAMD評分不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗中的Mann?WhitneyU檢驗。BDNF值治療組在治療前低于對照組，治療后治療組有提升，雖稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組的HAMD評分治療后有下降，仍未恢復(fù)對照組水平（P＜0.05）。見表1。

2.2治療組中有效組與無效組的比較治療組有效組與無效組的分組統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后有效組的HAMD評分下降，BDNF值升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。無效組的HAMD評分下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），BDNF下降差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

3　討論

從結(jié)果可以看出圍絕經(jīng)期抑郁癥經(jīng)過文拉法辛膠囊治療后，病情好轉(zhuǎn)，可見治療后HAMD分?jǐn)?shù)有效下降，BDNF值上升，與國內(nèi)藥物或物理治療抑郁癥患者BDNF升高結(jié)果相類似［3-5］。同時我們可以發(fā)現(xiàn)有效組的HAMD前后減分具有統(tǒng)計學(xué)意義，伴隨著BDNF的測定值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的提高，而無效組的HAMD減分雖也有統(tǒng)計學(xué)意義，但不具有臨床意義，BDNF值雖有提高，但前后差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。另外血清BDNF值，無效組治療前后均低于有效組。

表1　文拉法辛治療前后焦慮抑郁評分及BDNF的變化Tab.1　Changes of anxiety and depression scores and BDNF before and after venlafaxiner treatment　±s

表1　文拉法辛治療前后焦慮抑郁評分及BDNF的變化Tab.1　Changes of anxiety and depression scores and BDNF before and after venlafaxiner treatment　±s

注：與治療前比較，a，Z=292.5，P ＜ 0.01；b，Z=671.5，P=0.21；c，t=-8.57，P ＜ 0.01；d，t=0.09，P=0.93

治療前組別治療組對照組t值或Z值P值HAMD評分33.85±6.60 2.00（1.00，3.00）0.00＜0.01 BDNF值（ng/mL）29.03±5.48 42.02±5.24-9.45＜0.01治療4周后HAMD評分20.00（12.75，31.00）a 3.00（1.25，4.00）b 0.00＜0.01 BDNF值（ng/mL）32.97±7.70c 41.99±5.18d-6.61＜0.01

表2　4周前后有效組與無效組的HAMD評分、BDNF值比較Tab.2　Comparison of BDNF values between effective and ineffective groups before and after 4 weeks ±s

表2　4周前后有效組與無效組的HAMD評分、BDNF值比較Tab.2　Comparison of BDNF values between effective and ineffective groups before and after 4 weeks ±s

注：與治療比較，e，t=6.461，P ＜ 0.01；f，t=7.64，P ＜ 0.01；g，t=-33.75，P ＜ 0.01；h，t=-1.42，P=0.17

治療前組別有效組無效組t值P值例數(shù)25 15 HAMD評分31.52±6.35 37.73±5.11-3.21＜0.01 BDNF值（ng/mL）32.03±93.97 24.03±3.70 6.32＜0.01治療4周后HAMD評分15.96±5.13e 33.33±4.53g-10.01＜0.01 BDNF值（ng/mL）38.04±4.11f 24.51±3.69h 10.45＜0.01

因此我們分析，文拉法辛膠囊治療后BDNF水平得到提升，抑郁癥狀得以改善，BDNF在圍絕經(jīng)期抑郁癥中有著重要的作用。目前認(rèn)為血清中的BDNF與腦中的BDNF水平呈正相關(guān)，血中BDNF水平可以代表腦內(nèi)的BDNF水平。BDNF對神經(jīng)元的再生、修復(fù)具有非常重要的作用，并與抑郁焦慮情緒、睡眠和食欲相關(guān)。焦慮癥、抑郁癥患者的焦慮抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與BDNF水平相關(guān)，經(jīng)抗抑郁藥物治療后焦慮癥或抑郁癥患者癥狀的改善也與BDNF相關(guān)，BDNF水平的下降可以導(dǎo)致海馬、杏仁核萎縮，加重抑郁癥狀［6-7］。無效組BDNF水平低下也可能與海馬有萎縮病變有關(guān)，導(dǎo)致治療短期不佳。

雌孕激素缺乏是圍絕經(jīng)期綜合征的重要發(fā)病原因。針對于卵巢功能衰退，雌孕激素分泌減少是產(chǎn)生圍絕經(jīng)期抑郁癥的重要原因，且性激素水平與抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān)，臨床上多采取性激素替代治療［8-9］。性激素替代治療后BDNF水平有升高，從而圍絕經(jīng)期綜合征癥狀得以改善［10］。雌激素與BDNF作用相近，通過拮抗興奮性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）毒性具有神經(jīng)保護(hù)作用及抗抑郁焦慮作用，AGUIRRE等研究發(fā)現(xiàn)雌激素可能通過BDNF路徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［11］，作用部位與抑郁、焦慮情緒等密切相關(guān)的海馬等顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)相關(guān)［12］，而且雌激素、孕酮可提高BDNF的mRNA表達(dá)水平［13］。因此BDNF與性激素在改善抑郁的作用部位及機(jī)制上有相同的機(jī)制，且性激素改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的作用中比較重要的環(huán)節(jié)是通過提高BDNF來發(fā)揮作用［14-15］。本研究結(jié)果提示圍絕經(jīng)期抑郁癥經(jīng)文拉法辛治療后，可以提高BDNF水平，類似于性激素替代治療后BDNF水平得以提高，起到改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的作用。

因此在文拉法辛圍絕經(jīng)期抑郁癥治療中，BDNF是其中重要的作用環(huán)節(jié)，BDNF水平提高的同時，抑郁癥狀明顯好轉(zhuǎn)，效果好壞也與BDNF水平相關(guān)，治療效果較差可能與BDNF水平提升較少有關(guān)。

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