IL-18在膿毒癥及膿毒癥休克中預(yù)測(cè)死亡的作用

楊 蕊 ，許 華 ，王 兵 ，王勇強(qiáng)

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津300192；2.天津市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津市急救醫(yī)學(xué)研究所，天津300192）

膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能損害。膿毒癥休克是指膿毒癥伴循環(huán)及細(xì)胞/代謝功能障礙，其死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。膿毒癥和膿毒癥休克是ICU中主要的醫(yī)療問題，每年全國的膿毒癥患者為數(shù)百萬人，且死亡人數(shù)超過患病人數(shù)的1/4，死亡率同多發(fā)傷、急性心肌梗死及中風(fēng)相當(dāng)[1]。而膿毒癥休克患者的死亡率為25%～80%[2]。炎癥反應(yīng)作為整個(gè)病程中的主要部分，會(huì)釋放一系列炎癥因子并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)“瀑布反應(yīng)”，嚴(yán)重者發(fā)展為器官功能障礙[3]。與膿毒癥相關(guān)的炎癥因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18[4]。固有免疫系統(tǒng)作為人體免疫防御的第一道防線，是促炎反應(yīng)信號(hào)通路的起點(diǎn)[5]。這條通路的關(guān)鍵部分是caspase-1激活并釋放具有生物活性的促炎因子IL-1β和IL-18[6]。有研究表明，同時(shí)抑制IL-1β和IL-18釋放對(duì)感染性休克具有治療作用[7]。本次試驗(yàn)通過收集病例并檢測(cè) TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18，分析炎癥因子在預(yù)測(cè)嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者死亡中的作用。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象入選對(duì)象為2015年2月-2017年2月入住天津市第一中心醫(yī)院ICU并確診為膿毒癥患者計(jì)51名，其中包括膿毒癥患者25人，膿毒癥休克患者26人；同時(shí)隨機(jī)選取入住ICU治療但未患膿毒癥的對(duì)照組患者20人。對(duì)照組的病人不存在感染跡象。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。

試驗(yàn)組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者的確診均依據(jù)2016年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）/美國危重病學(xué)會(huì)（SCCM）制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）膿毒癥休克患者存在血流動(dòng)力學(xué)障礙，在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥物以維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg,血清乳酸濃度＞2 mmol/L。試驗(yàn)組患者基礎(chǔ)疾病主要為重癥肺炎、血行感染、嚴(yán)重腹腔感染、膽道感染、多發(fā)傷、皮膚組織感染等。對(duì)照組患者為非炎癥性疾病。

試驗(yàn)組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高尿酸血癥患者；（2）合并惡性腫瘤的患者；（3）1年內(nèi)接受過化療的患者；（4）5 d內(nèi)接受過輸血治療的患者；（5）急性冠脈綜合征患者；（6）半年內(nèi)接受過穿刺置管的患者；（7）1 年內(nèi)接受過心臟外科手術(shù)的患者；（8）HIV陽性者。

1.2樣品采集病例確診后24 h內(nèi)抽取病人靜脈血3mL，使用離心機(jī)以2000r/min的速度離心10min，取上清液并保存于-80℃冰箱內(nèi)待用。

1.3觀測(cè)指標(biāo)觀察并比較兩組患者及對(duì)照組確診后 24 h 內(nèi) TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18水平。所有患者用ELISA檢測(cè)血漿炎癥因子水平（試劑盒購自北京晶美公司）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；采用多變量Logistic回歸分析方法篩選出最可能導(dǎo)致死亡的因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1試驗(yàn)組與對(duì)照組之間參數(shù)的比較膿毒癥及膿毒癥休克患者APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、死亡率均顯著高于對(duì)照組（t值分別為4.61、3.71；3.55、3.85；4.01、3.29；P 均＜0.05），并且膿毒癥休克患者APACHEⅡ評(píng)分及死亡率均顯著高于膿毒癥患者（t值分別為 3.37、4.14；P＜0.05），但是膿毒癥患者與膿毒癥休克患者的SOFA評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=1.64，P＞0.05），見表 1。

表1　膿毒癥患者、膿毒癥休克患者和對(duì)照組的臨床參數(shù)（±s）Tab 1 Clinical parameters for septic patients,septic shock patients and the control group（±s）

表1　膿毒癥患者、膿毒癥休克患者和對(duì)照組的臨床參數(shù)（±s）Tab 1 Clinical parameters for septic patients,septic shock patients and the control group（±s）

a.急性生理與慢性健康評(píng)分;b.序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分

組別　例數(shù)　年齡/歲　性別（男/女）　A P A C H EⅡ評(píng)分a　S O F A評(píng)分b　I C U死亡率/%對(duì)照組　2 0　6 1.2±1 2.7　9/8　6.2±2.9　1.5±0.5　1 0膿毒癥患者　2 5　6 2.5±1 5.9　1 5/8　1 1.9±4.9　7.5±2.2　4 4膿毒癥休克患者　2 6　6 6.0±1 7.5　1 4/1 1　1 6.5±6.2　7.9±2.9　6 1.5

2.2炎癥因子與死亡率的關(guān)系與對(duì)照組相比，膿毒癥患者及膿毒癥休克患者血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18濃度水平有顯著升高（t值分別為3.01、3.35；4.64、3.72；3.68、3.07；3.17、3.46；3.93、3.64；P均＜0.05）。IL-10水平在各組間無顯著差異（t值分別為 0.74、0.68；P＞0.05）。

由于膿毒癥患者組與膿毒癥休克患者組均有死亡病例，故分別比較這兩組生存者與死亡者血漿炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，死亡者的IL-6、IL-8及IL-18濃度水平明顯升高（t值分別為 3.52、3.49；2.93、3.16；3.86、4.03；P 均＜0.05），而 IL-1β、TNF-α 濃度水平無明顯升高（t值分別為 0.82、0.68；0.688、1.35；P＞0.05），見表 2。2.3膿毒癥患者致死因素的多元logistic回歸分析以死亡為因變量，IL-6、IL-8、IL-18濃度水平為自變量，進(jìn)行多元logistic回歸分析，結(jié)果提示IL-18表達(dá)水平是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表2　膿毒癥患者及膿毒癥休克患者中生存及死亡者炎癥因子的比較Tab 2 Comparison of inflammatory factors in survivors and non-survivors among septic patients and septic shock patients

表3　多變量logistic回歸分析IL-18對(duì)膿毒癥患者死亡的預(yù)測(cè)作用Tab 3 Multivariable logistic regression analysis of the predictive value of IL-18 on the death of septic patients

3　討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織不完全統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國家膿毒癥發(fā)病率以每年8%~13%的速度急劇增加，且住院患者的病死率高達(dá)30%~60%。膿毒癥以嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)為特征，并會(huì)導(dǎo)致低血壓和組織灌注不足。盡管近年來關(guān)于膿毒癥的機(jī)制研究較多，但其確切機(jī)制仍未闡明。

已有文獻(xiàn)報(bào)道IL-18在膿毒癥中具有診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值[10]。IL-18是廣泛分布于體內(nèi)的促炎因子，在感染所致的膿毒癥級(jí)聯(lián)“瀑布反應(yīng)”中具有重要作用[11]。李紅云等[13]運(yùn)用CLP膿毒癥模型，并檢測(cè)肝、肺、腎組織中的IL-18水平，結(jié)果提示IL-18水平在各組織中均明顯升高，故該研究認(rèn)為IL-18在膿毒癥中有重要作用。Arndt等[7]研究表明IL-18在膿毒癥患者病情穩(wěn)定時(shí)迅速下降，但當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重全身感染時(shí)IL-18濃度水平反而持續(xù)升高，提示IL-18很有可能與膿毒癥患者的預(yù)后相關(guān)。然而，關(guān)于IL-18在膿毒癥及膿毒癥休克預(yù)后中的作用尚罕見研究報(bào)道。

本試驗(yàn)通過檢測(cè)膿毒癥患者及膿毒癥休克患者血漿中炎癥因子的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)IL-18對(duì)于膿毒癥及膿毒癥休克患者死亡率的預(yù)測(cè)有十分重要的作用。為明確導(dǎo)致膿毒癥休克患者組死亡率增高的影響因素，本次試驗(yàn)檢測(cè)了相關(guān)炎癥因子[14]。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，膿毒癥患者及膿毒癥休克患者IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18 濃度水平有顯著升高（P＜0.05）。而對(duì)比膿毒癥患者組及膿毒癥休克患者組中生存者與死亡者的血漿炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，死亡者的IL-6、IL-8及 IL-18濃度水平明顯升高（P＜0.05），其他炎癥因子無明顯升高。許多研究表明IL-1β和IL-18有相似的作用[15]，但是本次研究表明IL-18在膿毒癥休克死亡患者中明顯增高，與IL-1β相比，IL-18更適合作為預(yù)測(cè)因子。

為進(jìn)一步探討影響膿毒癥患者及膿毒癥休克患者死亡率的因素，本研究通過多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IL-18表達(dá)水平是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管有研究表明應(yīng)用中和IL-1β或中和所有白介素的藥物可以提高膿毒癥患者的生存率[16]，但我們的研究表明在這些炎癥因子中，IL-18對(duì)死亡率有更顯著的影響。

綜上所述，IL-18對(duì)于膿毒癥及膿毒癥休克患者死亡率的預(yù)測(cè)有十分重要的作用。這為研究有效的膿毒癥治療藥物和降低膿毒癥的死亡率提供了很好的依據(jù)，值得進(jìn)一步的研究和推廣。

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