鹽酸小檗堿對精神分裂癥患者脂代謝及C反應(yīng)蛋白的影響

馬彥彥，李美娟，仇玉瑩，趙永萍，劉瑩，李潔

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2．天津市安定醫(yī)院，天津300222）

精神分裂癥是一種常見的慢性重性精神疾病，患者在思維、知覺、情感和行為等多方面出現(xiàn)障礙，并影響社會功能。目前該病主要治療手段仍然以抗精神病藥物為主，且第二代抗精神病藥以其在錐體外系副作用較傳統(tǒng)抗精神病藥輕而應(yīng)用廣泛，但在治療過程中仍有脂代謝異常等不良反應(yīng)，如奧氮平、利培酮和氯氮平[1-3]。脂代謝異常不僅增加了心血管疾病風(fēng)險，且影響藥物治療依從性。尋找安全有效地藥物進(jìn)行干預(yù)勢在必行。也有研究顯示，免疫激活與細(xì)胞因子表達(dá)的水平不同參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展[4]，C-反應(yīng)蛋白（CRP）是炎癥標(biāo)志物之一，但精神分裂癥脂代謝異常與CRP相關(guān)研究很少。鹽酸小檗堿（BBR）為一種傳統(tǒng)中藥，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降糖調(diào)脂、抗腫瘤、保護(hù)腦細(xì)胞等功效[5-6]，綜上我們推測在鹽酸小檗堿影響精神分裂癥患者改善脂代謝異常機(jī)制中，CRP可能也參與了此過程。本研究旨在探討鹽酸小檗堿和生活方式干預(yù)對抗精神病藥治療的精神分裂癥患者脂代謝和C-反應(yīng)蛋白的影響及對二者的關(guān)系進(jìn)行初步的探討。

1　對象與方法

1.1研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第5版（DSM-5）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡 18～60 歲，性別不限；（3）使用單一品種抗精神病藥，包括奧氮平、利培酮、氯氮平和帕利哌酮緩釋片，且劑量穩(wěn)定2周以上；（4）符合2007年《中國成人血脂異常防治指南》中代謝綜合征中血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L或血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（男<0.91mmol/L，女<1.01 mmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）目前或既往患有除精神分裂癥外符合DSM-5的其他精神疾病診斷；（2）患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性器質(zhì)性疾??；（3）存在自殺或自殘危險，或其他相應(yīng)特征；（4）胃腸手術(shù)史，或存在可能干擾藥物吸收、分布、代謝或者排泄的情況；（5）近1個月內(nèi)使用長效抗精神病藥，接受過無抽搐電休克治療（MECT），或者經(jīng)顱磁刺激治療者；（6）嚴(yán)重的軀體疾??；（7）對鹽酸小檗堿過敏，溶血性貧血或者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者；（8）妊娠期、哺乳期婦女。退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物過敏、其他不良反應(yīng)不能耐受；（2）未按時、按量服藥；（3）中途退出。

采用隨機(jī)、雙盲、對照方法，2015年2月-10月于天津市安定醫(yī)院單一品種抗精神病藥治療的精神分裂癥患者70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分配到研究組（35例）和對照組（35例）。研究組脫落5例，對照組脫落3例，共完成62例。僅允許使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物?；颊呒凹覍偻獠⒑炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)過天津市安定醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.2方法

1.2.1收集年齡、性別、受教育年限、病程、身高、體質(zhì)量及腰圍等基本信息。

1.2.2藥物治療方案研究組服用單一品種抗精神病藥合并鹽酸小檗堿300 mg/次，每日3次，其中鹽酸小檗堿為東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字 H21022453，100 mg/片）；對照組服用單一品種抗精神病藥合并生活方式干預(yù)，共8周。

1.2.3生活方式干預(yù)飲食控制:根據(jù)患者的情況開具低鹽低脂或糖尿病飲食；體育鍛煉：監(jiān)督患者每日上、下午各至少40 min的活動，如快走，跳舞等；康復(fù)訓(xùn)練：每次時間為1.5 h，每周一、周二、周四各1次，內(nèi)容可自選，如打球，畫畫，唱歌等。

1.2.4檢測指標(biāo)分別于治療前和治療8周末測定TG、HDL-C、總膽固醇（T）、LDL-C、CRP水平（生化室提供）。

1.2.5反應(yīng)評定于治療前及8周末分別檢查血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能、血糖和心電圖，并進(jìn)行PANSS及TESS評估。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件包，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1研究組與對照組一般情況比較兩組間性別比較采用χ2檢驗(yàn)，年齡、身高、體質(zhì)量、受教育年限、病程、腰圍、BMI進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示兩組有良好可比性。

2.2研究組與對照組 TG、HDL-C、TC、LDL-C、CRP變化值兩組TC、CRP變化值相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組 TG、HDL-C、LDL-C 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1　研究組與對照組 TG、HDL-C、TC、LDL-C、CRP變化值(mmol/L)

2.3研究組與對照組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值兩組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2　研究組與對照組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值

2.4研究組TG、HDL-C、TC、LDL-C變化值與CRP變化值的相關(guān)性研究組TG、TC變化值與CRP變化值呈正相關(guān) （r=0.42，P=0.02；r=0.43，P=0.02），HDL-C、LDL-C變化值與CRP變化值無顯著相關(guān)性（P＞0.05），見表 3。

表3　研究組TG、HDL-C、TC、LDL-C變化值與CRP變化值的相關(guān)性

2.5研究組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值與CRP變化值的相關(guān)性研究組PANSS總分變化值與CRP變化值呈正相關(guān)（r=0.42，P=0.02），陽性癥狀分變化值與CRP變化值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.36，P=0.05），陰性癥狀分、一般病理分變化值與CRP變化值無顯著相關(guān)性（P＞0.05），見表4。

表4　研究組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值與CRP變化值的相關(guān)性

2.6鹽酸小檗堿的安全性及不良反應(yīng)評估研究組嗜睡2例，震顫1例，靜坐不能2例，口干2例，便秘4例，血壓降低1例;對照組嗜睡3例，震顫2例，靜坐不能3例，口干1例，便秘2例，頭暈或暈厥2例，出汗1例。多為輕中度不良事件，經(jīng)對癥處理后緩解。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

鹽酸小檗堿作為傳統(tǒng)的抗炎、抑菌藥物治療腸炎、痢疾應(yīng)用已有多年。近年來的研究顯示鹽酸小檗堿還有降血糖[7-8]、調(diào)節(jié)血脂[9-11]、保護(hù)神經(jīng)[12-13]等作用。本研究顯示鹽酸小檗堿可改善精神分裂癥患者的癥狀，調(diào)節(jié)抗精神病藥物所引起的脂代謝異常，其機(jī)制可能和其抗炎功能有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿具有與非典型抗精神病藥類似的藥理機(jī)制，有助于精神分裂癥治療[14]。本研究顯示，鹽酸小檗堿能降低PANSS總分，對精神分裂癥癥狀有輔助治療效果。這與上述研究相一致，且有證據(jù)表明精神分裂癥存在炎癥因子介導(dǎo)的免疫功能紊亂，對于精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展有重要作用，與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切[15]。故鹽酸小檗堿改善精神分裂癥癥狀可能與其抗炎功能有關(guān)。

第二代抗精神病藥常常會出現(xiàn)體質(zhì)量增加，血糖血脂異常，泌乳素水平升高等副作用，已倍受精神藥理學(xué)界關(guān)注[16-18]。Misiak等[19]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過奧氮平治療12周末精神分裂癥患者TG、TC、LDL水平明顯升高。有研究顯示鹽酸小檗堿對高脂血癥有治療作用[20]。本研究顯示，鹽酸小檗堿對抗精神病藥引起的血脂異常有調(diào)節(jié)作用，與上述結(jié)果一致。Thongtang等[21]研究顯示，CRP與血脂代謝有關(guān)。筆者的研究從臨床層面驗(yàn)證小檗堿對血脂的調(diào)節(jié)作用與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)過程有關(guān)。

綜上所述，鹽酸小檗堿可改善精神分裂患者的癥狀，對抗精神病藥引起的血脂異常有調(diào)節(jié)作用，這些作用可能與其抗炎作用有關(guān)。但其中的機(jī)制還不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。本研究有一定局限性，首先，本研究共8周，未對患者進(jìn)行隨訪，因而停藥后效果持續(xù)時間未知。第二，未進(jìn)一步研究抗精神病藥物和鹽酸小檗堿之間藥代動力學(xué)的相互作用。第三,樣本量相對較小。今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，且進(jìn)行隨機(jī)雙盲臨床研究，進(jìn)一步探討小檗堿對減輕精神分裂癥癥狀，減少藥物不良反應(yīng)方面的作用。同時，還需通過基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，為改善精神分裂癥的治療提供線索。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gon?alves P,Araújo J R,Martel F.Antipsychotics-induced metabolic alterations:focus on adipose tissue and molecular mechanisms[J].Eur Neuropsychopharmacol，2015,25（1）:1

[2]吳仁容，趙靖平.四種抗精神病藥對糖代謝及脂代謝的不良影響[J].中華精神科雜志，2005，38（3）：130

[3]李潔，姚貴忠，劉麗娟，等.非典型抗精神病藥物相關(guān)代謝不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價和 meta-分析[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2015，29（3）：210

[4]丁文華，崔東紅.免疫相關(guān)精神分裂癥動物模型研究進(jìn)展[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2013，22（8）：764

[5]張晶晶，談恒山.黃連素的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究，2015，23（3）：287

[6]Singh I P,Mahajan S.Berberine and its derivatives:a patent review(2009-2012)[J].Expert Opin Ther Pat，2013,23(2):215

[7]殷峻，陳名道，唐金鳳，等.小檗堿對實(shí)驗(yàn)大鼠糖脂代謝的影響[J].中華糖尿病雜志，2004，12（3）：215

[8]張日東，白瑞苗，魏敬.黃連素對2型糖尿病患者24h尿微量白蛋白的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12（1）：28

[9]Brusq J M,Ancellin N,Grondin P,etal.Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase:an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine[J].J Lipid Res，2006,47(6):1281

[10]魏敬，蔣建東，吳錦丹.鹽酸小檗堿的調(diào)脂作用的研究[J].中華糖尿病雜志，2005，13（1）：49

[11]聶永娥.黃連素治療高脂血癥43例療效觀察[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2005，12（10B）：2997

[12]Kulkarni S K,Dhir A.Berberine:a plant alkaloid with therapeutic potential for central nervous system disorders[J].Phytother Res，2010,24(3):317

[13]Tarrago T,Kichik N,Segui J,et al.The natural product berberine is a human prolyl oligopeptidase inhibitor[J].Chem Med Chem，2007,2(3):354

[14]Chu H,Jin G,Friedman E,et al.Recent development in studies of tetrahydroprotoberberines:mechanism in antinociception and drug addiction[J].Cell MolNeurobiol，2008,28:491

[15]Potvin S,Stip E,Sepehry A A,et al.Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia:a systematic quantitative review[J].Biological psychiatry，2008,63(8):801

[16]Antai-Otong D.Adverse drug reactions associated with antipsychotics,antidepressants,and?mood stabilizers[J].Nurs Clin North Am，2003,38(1):161

[17]Haddad P M,Sharma S G.Adverse effects of atypical antipsychotics:differential risk and clinical implications[J].CNS Drugs，2007,21(11):911

[18]Dei Cas A,Spigoni V,Metra M,et al.Insulin-resistance and cardiovascularrisk[J].GItalCardiol(Rome)，2010,11(10Suppl1):93S

[19]Misiak B,Frydecka D,?aczmański ?,et al.Effects of second-generation antipsychotics on selected markers of one-carbon metabolism and metabolic syndrome components in first-episode schizophrenia patients[J].Eur J Clin Pharmacol，2014,70(12):1433

[20]孫杰.黃連素降脂作用的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（4）：269

[21]Thongtang N,Diffenderfer M R.Linkage between C-reactive protein and triglyceride-rich lipoprotein metabolism.[J].2013,Metabolism，2013，62(3):369