酪氨酸激酶抑制劑用于晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

戚賽春　毛亞　江明君

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）屬于肺癌的常見(jiàn)類型，約占所有肺癌的80%～85%，就診時(shí)已有30%～40%的患者處于晚期，不能采用手術(shù)治療。化療是治療晚期NSCLC的重要方法，第3代細(xì)胞毒性藥物合并順鉑治療晚期NSCLC已經(jīng)成為首選方案。但統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，晚期NSCLC其反應(yīng)率僅有30.4%～40.6%，總體生存時(shí)間（OS）僅為8.6～9.3個(gè)月，預(yù)后較差[1]。近年來(lái)，靶向治療成為晚期NSCLC的研究熱點(diǎn)，采用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療已經(jīng)成為不可或缺的方法，為晚期NSCLC的治療開(kāi)辟了蹊徑。本研究探討EGFR-TKI用于晚期NSCLC的療效及其對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選擇2012年1月至2013年4月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鄞州醫(yī)院晚期NSCLC患者85例。將在化療的基礎(chǔ)上采用EGFR-TKI治療者45例設(shè)為觀察組，采用單純化療方案40例設(shè)為對(duì)照組。觀察組男28例，女17例，年齡47～79（65.2±5.5）歲；BMI為22.6～26.5（24.7±2.5）kg/m2；鱗癌25例，腺癌15例，大細(xì)胞癌5例；TNM分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期15例；吸煙32例。對(duì)照組男25例，女15例，年齡45～76（63.9±5.1）歲；BMI為23.1～26.5（24.5±3.1）kg/m2；鱗癌22例，腺癌11例，大細(xì)胞癌7例；TNM分期Ⅲ期29例，Ⅳ期11例；吸煙29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理檢查證實(shí)，Ⅲ～Ⅳ期患者；（2）EGFR外顯子19缺失和21L859基因突變；（3）患者均同意治療方案；（4）年齡≥18歲；（5）預(yù)期壽命＞12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）合并心腦血管疾病及肝、腎、造血系統(tǒng)疾?。唬?）既往接受過(guò)化療、胸部放療、過(guò)EGFR-TKI或手術(shù)者；（4）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移及其它相關(guān)腫瘤急癥者。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2方法（1）對(duì)照組采用化療方案：紫杉醇50mg/m2，1次/周；順鉑100mg/m2，d1、29，均靜脈滴注，連續(xù)治療2個(gè)月為1個(gè)療程。（2）觀察組在上述化療的基礎(chǔ)上口服EGFR-TKI治療，吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg，口服1次/d，連續(xù)治療2個(gè)月為1個(gè)療程。共治療4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效根據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)，于治療前及治療3個(gè)月后由2位高年資呼吸內(nèi)科腫瘤醫(yī)師進(jìn)行綜合評(píng)定。分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展4個(gè)等級(jí)。完全緩解指腫瘤完全消失；部分緩解指腫瘤消失≥1/2；穩(wěn)定指腫瘤有所減小或增大≤1/4；進(jìn)展為出現(xiàn)新的病灶或腫瘤增大＞1/4。客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率[2]。

1.3.2化療毒副反應(yīng)參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，記錄患者的胃腸道反應(yīng)，每周檢查血常規(guī)，每3周檢查肝腎功能，每月進(jìn)行心電圖、心功能檢查，持續(xù)檢查3～5年。

1.3.3腫瘤標(biāo)志物采用ELISA方法比較治療前后腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYERA21-1）以及糖類抗原125（CA125）的變化。抽取患者的空腹肘靜脈血3～5ml，將其保存在加有抗凝劑的無(wú)菌試管中，充分混勻。以3 000r/min的速率將血液標(biāo)本離心15min，將血清分離出來(lái)，分離得血清樣本保存至2～8℃環(huán)境下。

1.4隨訪記錄患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）以及總生存期（OS），PFS：患者自化療和（或）口服EGFRTKI起至死亡或疾病進(jìn)展的時(shí)間。OS：患者自治療開(kāi)始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。隨訪的方式包括門(mén)診、復(fù)診、電話以及電子郵件，2年之內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年以后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪的內(nèi)容包括復(fù)查X線胸片、CT、MRI等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者的客觀療效比較見(jiàn)表1。

表1　兩組患者的客觀療效比較[例（%）]

由表1可見(jiàn)，觀察組的客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。觀察組PFS、OS均長(zhǎng)于對(duì)照組，其中兩組OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較

由表2可見(jiàn)，兩組患者治療前的CEA、CYERA21-1以及CA125水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后的CEA、CYERA21-1以及CA125水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3兩組患者毒副反應(yīng)比較見(jiàn)表3。

表3　兩組患者毒副反應(yīng)比較[例（%）]

由表3可見(jiàn)，兩組的毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、血小板降低和惡心、嘔吐，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3　討論

隨著環(huán)境污染的加重，肺癌的發(fā)病率逐漸升高，越來(lái)越引起人們的關(guān)注。NSCLC是肺癌的主要類型，患者預(yù)后較常出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，全身化療一直是這類患者的主要治療方法。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，EGFR-TKI已經(jīng)成為NSCLC不可或缺的治療方法。EGFR屬于受體酪氨酸激酶家族，是一種跨膜蛋白質(zhì)，其磷酸化參與腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，可將表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)從細(xì)胞外傳入細(xì)胞內(nèi)，能有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制血管新生和細(xì)胞增殖分化[3]。有調(diào)查研究顯示，在NSCLC患者中EGFR基因突變?cè)跂|亞肺腺癌患者中估計(jì)超過(guò)60%[4]。EGFR-TKI主要為小分子喹啉類化合物，可阻止三磷酸腺苷與該激酶催化域結(jié)合而阻斷下游通路而對(duì)抗腫瘤[5]，而且毒副反應(yīng)較少，臨床研究?jī)r(jià)值較大。對(duì)于EGFR基因突的NSCLC患者可推薦使用TKI作為一線治療。目前，EGFR-TKI有厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岬?。

CEA是一種比較常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，在正常人血清中含量較少，廣泛存在于癌組織中，有30%～70%的NSCLC患者可監(jiān)測(cè)到CEA水平升高，可用于肺癌療效的判定和預(yù)后的評(píng)估。而且有研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA水平與EGFR基因突變有關(guān)[6]。CA125是一種大分子多聚糖蛋白，存在于上皮性卵巢組織和患者的血清中[7]，常用于診斷卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和肺癌等，在肺癌患者中的水平有明顯上升的趨勢(shì)。CYFRA21-1主要存在于肺組織上皮細(xì)胞中，是診斷肺癌的一種常用標(biāo)志物，常用于診斷肺癌鱗癌。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解時(shí)，其中的細(xì)胞角質(zhì)蛋白釋放入血，導(dǎo)致血清中的CYFRA21-1水平增高。有研究報(bào)道，CYFRA21-1可作為預(yù)測(cè)EGFR-TKI治療EGFR突變肺腺癌患者治療效果的重要指標(biāo)。而且有研究認(rèn)為，CYFRA21-1和聯(lián)合CEA作為預(yù)測(cè)NSCLC接受EGFR-TKI治療的療效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與單純采用化療的NSCLC患者相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療的患者治療后CYFRA21-1以及CA125水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。梁秋萍等[9]的研究顯示，EGFRTKI聯(lián)合化療，患者CEA、CA125及CYFRA21-1水平較治療前明顯降低，與本研究結(jié)果基本一致?？紤]可能與EGFR-TKI能夠靶向阻斷生長(zhǎng)因子受體，可抑制腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，與單純采用化療的NSCLC患者相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療的患者ORR、DCR較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與朱川等[10]的研究結(jié)果一致。就遠(yuǎn)期生存方面，EGFR-TKI延長(zhǎng)了NSCLC患者的生存時(shí)間。就毒副反應(yīng)而言，患者口服EGFR-TKI后并未顯著增加自身毒副反應(yīng)，主要毒副反應(yīng)為惡心、嘔吐、血小板降低和骨髓抑制等，程度均不嚴(yán)重，經(jīng)對(duì)癥處理后，患者均可耐受治療。這提示EGFR-TKI可作為晚期NSCLC的推薦治療方案。但需要注意的是，EGFR-TKI治療晚期NSCLC獲益的患者，無(wú)一例外均會(huì)耐藥，因此，在采用其治療時(shí)應(yīng)該選擇合適的病例，換用另一種EGFR-TKI治療。

綜上所述，EGFR-TKI治療NSCLC的疾病客觀反應(yīng)率較好，可有效降低患者血清中腫瘤標(biāo)志物的水平，毒副反應(yīng)小，且有助于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，治療效果滿意。

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