TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入或三維適形放療對肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓的療效比較

吳凡　鄭家平　邵國良　羅君

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）為臨床常見腫瘤疾病。在我國，HCC病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中列第3位，每年約有10～12萬例患者死于HCC[1]。HCC發(fā)展迅速、起病隱匿，在患者明確診斷時，腫瘤往往發(fā)展到了中晚期，且HCC常伴門靜脈癌栓（PVTT）[2]。研究發(fā)現(xiàn)，PVTT與HCC肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及門靜脈高壓、肝功能衰竭均密切相關(guān)，如不予有效干預(yù)，HCC伴PVTT患者平均生存期僅2.7～4.0個月，預(yù)后很不理想[3]。近年來，臨床針對HCC伴PVTT提出多種非手術(shù)治療方法，包括放療、經(jīng)皮肝動脈化療栓塞（TACE）、分子靶向治療等，其中TACE聯(lián)合放療是目前最常用的方法之一[4]，而放療包括體內(nèi)局部125I放射性粒子植入與體外三維適形放療（3DCRT）、伽瑪?shù)斗暖煹?。本研究旨在觀察并比較TACE治療前提下，125I放射性粒子植入與3DCRT對HCC伴PVTT的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1　對象和方法

1.1對象選取2013年7月至2015年7月浙江省腫瘤醫(yī)院收治的HCC伴PVTT患者65例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次診斷者；（2）年齡18～75歲；（3）功能狀態(tài)評分0～1分；（4）肝功能Child-Pugh分級為A或B級；（5）獲得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他器質(zhì)性病變者；（2）門靜脈主干因PVTT引致的完全阻塞者，且不存在門靜脈側(cè)支循環(huán)建立或PVTT累及腸系膜上靜脈、脾靜脈；（3）肝功能Child-Pugh分級為C級；（4）PLT＜60×109/L，PT＞18s，血清白蛋白＜28g/L；（5）病毒性肝炎活動期。其中32例（觀察組）采用TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入治療，33例（對照組）采用TACE聯(lián)合3DCRT治療。所有患者均參照HCC診療規(guī)范（2015年版）[5]確診；根據(jù)PVTT的范圍分為3型[6]，分別為A型（門靜脈主干PVTT）、B型（門靜脈一級分支PVTT）和C型（門靜脈二級及以下分支PVTT）。兩組患者性別、年齡、腫瘤大體分型、甲胎蛋白（AFP）水平、肝功能Child-Pugh分級、有無肝外轉(zhuǎn)移、PVTT分型等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者一般資料比較[例（%）]

1.2方法

1.2.1儀器（1）125I放射性粒子植入治療應(yīng)用密封籽源125I放射性粒子，長4.5mm，直徑0.8mm，活度0.6 mCi，平均能量27～35KeV，穿透半徑1.7cm，半衰期為60.2 d。治療計劃系統(tǒng)（TPS）為天津賽德生物制藥公司生產(chǎn)的近距離放射治療三維TPS設(shè)備。引導(dǎo)系統(tǒng)為德國Siemens 16排螺旋CT。掃描條件為120kV，180mAs，層厚及層間隔均為5mm。（2）3DCRT定位系統(tǒng)：CT-sim掃描設(shè)備為Philips Brilliance 16排螺旋CT或GE Light Speed 4排螺旋CT，掃描條件為120kV，180mAs，層厚及層間隔均為3mm。放療設(shè)備：RayStation4.0V（RaySearch Laboratories AB）制定放療計劃；直線加速器為瑞典醫(yī)科達(dá)PRECISE全數(shù)字化直線加速器。

1.2.2治療兩組患者均先行常規(guī)TACE，術(shù)后3d復(fù)查肝、腎功能。TACE術(shù)后2周內(nèi)針對PVTT及其周圍腫瘤組織分別行125I放射性粒子植入治療（觀察組）和3DCRT（對照組）。觀察組患者術(shù)后1周復(fù)查肝功能、凝血功能、血常規(guī)。對照組患者放療期間每周復(fù)查以上指標(biāo)。兩組患者均于治療后4～6周行CT或MRI動態(tài)增強掃描及AFP檢測作療效評價，并評估是否需要再次接受TACE及125I粒子植入或3DCRT，以后間隔1～3個月復(fù)查和隨訪。

1.2.2.1TACE應(yīng)用Seldinger法使用4F-RH導(dǎo)管經(jīng)股動脈穿刺插管至腹腔干（或肝總動脈）、腸系膜上動脈、腎動脈或膈動脈等，確定腫瘤規(guī)格、數(shù)量，明確位置和供血動脈。利用3F微導(dǎo)管超選直至腫瘤供血動脈。經(jīng)導(dǎo)管灌注奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）100～150mg，再以表阿霉素（法瑪新，美國輝瑞制藥有限公司）30mg+超液化碘油（法國Laboratorie Guerbet公司）（10～20ml）緩慢注入腫瘤供血動脈內(nèi)。再依據(jù)腫瘤血供情況選擇不同大小的Embo Sphere微球（美國波科Biosphere Medical，300～700μm）適量栓塞腫瘤供血動脈。對合并肝動脈-門靜脈瘺患者，先用碘油明膠海綿復(fù)合型栓塞劑或300～700μm微球封堵瘺口[7]，然后再行腫瘤供血動脈化療栓塞術(shù)。

1.2.2.2CT引導(dǎo)125I放射性粒子植入觀察組患者手術(shù)開始前，行肝臟CT動態(tài)增強檢查，全面定義PVTT和四周肝內(nèi)腫瘤為靶區(qū)。在TPS系統(tǒng)內(nèi)導(dǎo)入影像學(xué)資料，制定計劃過程中，要求布源點分布于癌栓內(nèi)部和其周圍肝腫瘤實質(zhì)內(nèi)，靶體積比（TVR）＞95.0%，靶區(qū)90%致死率劑量（D90）為120～160Gy，并最大限度保護周邊重要組織器官處于安全照射范圍。術(shù)中穿刺路徑避開大血管及重要組織器官如膽囊、胰腺等。在開始粒子植入之前，首先進行CT定位，后依照TPS計劃，選定穿刺面、點以及布源位置。完成局部麻部之后，使用規(guī)格為18G的粒子植入針穿刺，到位之后結(jié)合治療計劃布源，粒子的植入間距為0.5～1.0cm，完成后拔針，針道用明膠海綿顆粒（710μm）加以封堵處理。完成手術(shù)后行上腹部CT平掃，全面驗證粒子放置數(shù)量和位置，并評估有無肝臟、腹腔出血、粒子移位等不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)冷區(qū)及時補種粒子。

1.2.2.33DCRT對照組患者仰臥，兩手交叉上舉直至前額，使用水解塑料膜固定體位，在體表、體模以及治療床標(biāo)記出正確位置，減少擺位誤差。患者在平靜呼吸狀態(tài)下行CT定位薄層（3mm）增強掃描，范圍上界為氣管隆突平面下，下緣至右腎下緣，CT定位圖像傳輸至RayStation4.0V（RaySearch Laboratories AB）制定放療計劃。大體腫瘤體積（GTV）為PVTT、靠近的肝內(nèi)原發(fā)灶或肝內(nèi)原發(fā)灶直接侵犯至門靜脈而形成的癌栓。臨床靶區(qū)體積（CTV）：于GTV位置均勻擴大5.0～10.0mm；內(nèi)靶體積（ITV）：根據(jù)腫瘤隨呼吸運動的程度，于CTV基礎(chǔ)上外放5mm。計劃靶區(qū)體積（PTV）：以ITV為基準(zhǔn)，從三維方向外擴5～6mm。加強控制計量，保證危及器官在耐受劑量之下。肝臟劑量在25 Gy之下，使接受＞30.0 Gy劑量照射的正常百分體積（V30）達(dá)到最小化。85%～90%等劑量面完全覆蓋PTV，其內(nèi)部劑量差異在±5%以內(nèi)[8]。設(shè)置4～6個共面或非共面放射野，單次照射劑量1.8～2.0 Gy，3～5次/周，腫瘤總劑量43.2～50.4Gy。放療期間給予積極的保肝、護胃、對癥支持治療。

1.3PVTT療效評價由2位高級職稱影像科醫(yī)師審讀患者治療前后MRI及CT資料，評價治療后PVTT變化情況，同時查看肝臟中腫瘤詳情、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。PVTT療效評價標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床緩解（CR）：既往PVTT消失；（2）部分緩解（PR）：既往PVTT減少幅度≥30%；（3）穩(wěn)定（SD）：既往PVTT無顯著增加（＞20%）或縮?。ǎ?0%）；（4）病灶進展（PD）：PVTT范圍增大超過20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。1.4觀察指標(biāo)（1）觀察兩組患者治療情況。（2）比較兩組患者PVTT近期（治療后3個月）療效。（3）比較兩組患者生存情況：隨訪截至2017年1月，觀察并比較兩組患者中位生存期（從治療開始，50%的患者能存活過這個時間）、中位進展期（從治療開始至50%患者腫瘤無法控制，疾病開始進展的時間）及1、2、3年生存率。（4）比較兩組患者的住院時間與治療費用。（5）比較兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組比較采用χ2檢驗或四格表χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療情況兩組患者均順利完成TACE。觀察組患者均順利植入125I放射性粒子，技術(shù)成功率100%；共行粒子植入40次，平均1.3次/例，15～70粒/次；總植入粒子1 421粒，平均44.4粒/例；粒子植入?yún)^(qū)實際D90≥120Gy者22例，＜120Gy者10例。對照組患者均順利完成3DCRT；患者單次照射劑量1.8～2.0 Gy，腫瘤總劑量43.2～50.4Gy，其中＜45 Gy者4例，≥45 Gy者29例。

2.2兩組患者PVTT近期療效比較見表2。

表2　兩組患者PVTT近期療效比較[例（%）]

由表2可見，觀察組患者PVTT治療有效率明顯高于對照組（P＜0.05），疾病控制率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3兩組患者生存情況比較見表3、圖1。

表3　兩組患者生存情況比較

圖1　兩組患者生存曲線比較

由表3、圖1可見，觀察組患者中位生存期、中位進展期均長于對照組。觀察組患者1、2、3年生存率分別為53.1%、28.1%、12.5%，對照組患者1、2、3年生存率分別為30.3%、6.0%、0.0%。兩組患者1年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者2、3年生存率均高于對照組（均P＜0.05）。

2.4兩組患者住院時間與治療費用比較觀察組患者住院時間2～9（5.53±1.95）d；對照組患者住院時間31～69（40.24±8.67）d；觀察組患者住院時間明顯短于對照組（P＜0.05）。觀察組患者治療費用1.0～4.52（2.58±1.07）萬元，對照組患者治療費用4.0～10.0（5.27±1.52）萬元，觀察組患者治療費用明顯少于對照組（P＜0.05）。

2.5兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較兩組共49例患者（75.38%）TACE后出現(xiàn)輕/中度肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBil、白蛋白、PT等）異常，經(jīng)護肝治療3～10d基本恢復(fù)正常。觀察組5例患者（15.63%）在粒子植入過程中有明顯針道出血，立即予以針道內(nèi)明膠海綿顆粒封堵處理，無術(shù)后大出血發(fā)生；1例患者（3.13%）治療期間發(fā)生腹腔內(nèi)感染伴發(fā)熱，抗炎治療3d后好轉(zhuǎn)；1例患者（3.13%）治療期間腹痛明顯，止痛藥物緩解效果不佳，經(jīng)外照射補救后好轉(zhuǎn)。對照組8例患者（24.24%）在外照射后出現(xiàn)骨髓抑制（3度），予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（惠爾血，日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社）、參麥注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司）等處理后基本恢復(fù)；1例患者（3.03%）出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，予以甲氧氯普胺（胃復(fù)安，無錫市第七制藥有限公司）對癥處理后好轉(zhuǎn)；2例患者（6.06%）出現(xiàn)發(fā)熱，暫停放療1周后好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)肝膿腫、肝破裂、消化道潰瘍或出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3　討論

HCC是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，病情進展迅速。PVTT是導(dǎo)致HCC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要因素之一，直接影響患者的生存質(zhì)量和生存時間。因此，如何對PVTT進行有效的治療，控制其進展和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，是提高晚期HCC患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

既往觀點認(rèn)為，對于肝功能Child-Pugh分級A/B級的HCC伴PVTT患者，首選外科手術(shù)，但因術(shù)后短期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)，故手術(shù)治療受到很大限制。且患者預(yù)后與PVTT的部位密切相關(guān)。為能提高HCC伴PVTT患者的生存率，臨床嘗試不同的治療方法。近年來，各種非手術(shù)介入方法先后用于治療HCC伴PVTT。研究發(fā)現(xiàn)，PVTT為肝動脈-門靜脈雙重供血，因此TACE不僅能阻斷肝腫瘤的血供，同時也對PVTT起到化療栓塞的作用。Meta分析顯示，TACE應(yīng)用于HCC伴PVTT的治療是安全、有效的[9-10]。但也發(fā)現(xiàn)TACE主要作用在控制肝內(nèi)原發(fā)腫瘤病變部位，其在治療癌栓方面效果不佳，通常僅有極少的碘化油栓可進入到癌栓中[11]。Niu等[12]發(fā)現(xiàn)癌栓越接近門靜脈主干，治療效果越差。這也是目前TACE對PVTT治療效果欠理想的重要原因。近年來，更多學(xué)者選擇在基于TACE前提下，聯(lián)合放射性治療。有學(xué)者對19例HCC伴PVTT患者開展TACE治療[13]，發(fā)現(xiàn)1、2年生存率分別為40.6%、10.2%。劉清欣等[14]開展多普勒超聲引導(dǎo)下125I粒子條聯(lián)合金屬支架在門靜脈中植入+TACE治療HCC伴PVTT也取得了滿意成效。因此，基于TACE前提下，進行放射性治療是目前公認(rèn)的相對有效的治療方案。但對于HCC伴PVTT的患者，在TACE治療后針對PVTT選擇粒子植入內(nèi)照射或外照射，哪種方法更有優(yōu)勢，目前尚無定論。

本研究對HCC伴PVTT患者分別進行TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入或TACE聯(lián)合3DCRT治療，結(jié)果顯示觀察組患者PVTT治療有效率明顯高于對照組，疾病控制率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析其原因，可能有以下兩點：（1）PVTT的腫瘤類型早期以增殖型為主，對放射線比較敏感，癌栓短期內(nèi)易失去活性或處于停滯狀態(tài)，癌栓大小不進展，因此也可認(rèn)為癌栓得到控制，故兩組患者疾病控制率無統(tǒng)計學(xué)差異。（2）腫瘤的增殖周期對放射線的敏感度有時相性，即處于G2和M期的腫瘤細(xì)胞對放射線較敏感，因而短期的外照射只對處于特定時相的這一部分腫瘤細(xì)胞有效，而植入癌栓內(nèi)的125I放射性粒子半衰期為59.6d，可持續(xù)、有效地作用于各個增殖周期的腫瘤細(xì)胞，且植入性粒子較體外放療局部照射劑量更高，因而觀察組較對照組在短期內(nèi)可得到更有效的治療。

進一步觀察兩組患者的遠(yuǎn)期療效發(fā)現(xiàn)，觀察組患者中位生存期、中位進展期均長于對照組。觀察組患者1、2、3年生存率分別為53.1%、28.1%、12.5%，對照組患者1、2、3年生存率分別為30.3%、6.0%、0.0%。兩組患者1年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組患者2、3年生存率均高于對照組。分析其原因，筆者認(rèn)為一般2個半衰期內(nèi)125I放射性粒子較外照射持續(xù)時間長，局部照射劑量高，瘤體接受有效照射劑量更多，因而觀察組患者腫瘤進展相對緩慢；另一方面由于正常全肝照射耐受劑量僅為30～50Gy，限制了對照組外放療的設(shè)定劑量，而這個劑量在控制PVTT生長是不滿意的；此外，由于外照射時呼吸運動的影響，腫瘤治療體積丟失率高，且外放療的治療間隔周期較長，放療期間出現(xiàn)癌栓有效控制率低或癌栓轉(zhuǎn)移，以上因素均可導(dǎo)致對照組疾病進展時間較觀察組縮短，并影響其生存率。兩組患者1年生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，筆者認(rèn)為其可能原因是觀察組約1/3患者植入粒子的有效致死劑量D90＜120Gy，其生存率往往＜1年，考慮為放射劑量不足以殺死腫瘤，導(dǎo)致局部腫瘤未控，繼而腫瘤快速進展播散和肝功能惡化，生存期縮短；因而兩組患者1年病死率均偏高，這也解釋了兩組的中位生存時間相仿。但對于癌栓有效控制率較高的患者，觀察組患者2、3年生存率均高于對照組。這也可以說明，癌栓內(nèi)粒子植入較外照射在提高患者的遠(yuǎn)期生存率方面更勝一籌。

兩組患者分別出現(xiàn)不同類型、不同程度的并發(fā)癥。其中觀察組患者以針道出血發(fā)生率最高，予以針道內(nèi)明膠海綿顆粒封堵止血處理是極其簡便有效的方法。而對照組患者以放療后骨髓抑制最為常見，通常予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子處理可有效改善。兩種治療方案均適應(yīng)證廣、并發(fā)癥相對較少，但粒子植入相對較便捷，因而在住院時間、治療費用上粒子植入治療更占優(yōu)勢。

綜上所述，HCC伴PVTT患者經(jīng)TACE治療后，肝內(nèi)病灶得到控制的前提下，125I放射性粒子植入與3DCRT短期內(nèi)均可控制PVTT進展，但125I放射性粒子植入治部在癌栓的減瘤方面更有優(yōu)勢；從遠(yuǎn)期療效來看，125I放射性粒子植入治部可有效延長PVTT進展時間，提高生存率。

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