DAWN
——黎明降臨了嗎？

繆中榮

2015年以血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）為首的幾大隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果發(fā)表以來[1-5]，機械取栓對于顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞的有效性和安全性得到證實，成為符合條件的大血管閉塞患者最高級別推薦的治療方式。隨后的幾年中，取栓技術(shù)在全世界范圍內(nèi)迅速開展，越來越多的患者從中獲益。但是探索的腳步從未停止，為了進一步擴大機械取栓的獲益，取栓研究從技術(shù)方法進步、治療流程優(yōu)化和可獲益患者的篩選等幾個方面展開。

近期NEJM發(fā)表一項研究——應(yīng)用磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）或計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）評估臨床半暗帶分診覺醒卒中及遲發(fā)型卒中患者應(yīng)用Trevo裝置行取栓治療（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究[6]，再次給神經(jīng)介入醫(yī)師對廣泛開展的取栓治療以極大的鼓勵。該研究入組的時間標(biāo)準(zhǔn)為起病至隨機化時間6～24 h，并且機械取栓組較對照組顯示出顯著優(yōu)勢，預(yù)示著超時間窗卒中患者治療的黎明來臨。隨后，眾多神經(jīng)介入醫(yī)師躍躍欲試，想用實際行動緊跟時代步伐[6]。但是，DAWN研究真的說明取栓患者的時間窗可以放寬至24 h了嗎？

DAWN研究是一項多中心、前瞻性、隨機化、開放標(biāo)簽的研究，終點使用盲法評估[6]。該研究在美國、加拿大、歐洲、澳大利亞的26家卒中中心開展，由于在進行預(yù)設(shè)的中期分析時，取栓組較對照組顯示出顯著優(yōu)勢而提前終止，最終共有206例患者入組。該研究較既往幾大RCT研究的區(qū)別除使用TREVO裝置而非Solitaire外[1-5]，入組標(biāo)準(zhǔn)還有兩大不同：①患者最后正常時間至隨機化時間為6～24 h；②臨床缺損癥狀嚴(yán)重程度與梗死面積不匹配，定義為：A組：≥80歲，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≥10分，梗死體積＜21 ml；B組：＜80歲，NIHSS≥10分，梗死體積＜31 ml；C組：＜80歲，NIHSS≥20分，31 ml＜梗死體積＜51 ml。最終試驗結(jié)果顯示，在有效性結(jié)局方面，90 d效用加權(quán)改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分和神經(jīng)功能獨立（mRS≤2）概率，取栓組都顯著優(yōu)于對照組（表1）。并且，在不匹配分組、性別、年齡、基線NIHSS評分、血管閉塞部位、起病時間、起病形式等各亞組分析中，也均與總的結(jié)果一致。對于安全性結(jié)局，24 h的癥狀性顱內(nèi)出血和90 d任何原因所致的死亡，兩組間沒有顯著差異。

研究入組標(biāo)準(zhǔn)的變化，是本試驗受到廣泛關(guān)注的原因。盡管在12 h為界進行的時間亞組分析中，6～12 h和12～24 h患者，取栓組都顯示出獲益，但是6～12 h比12～24 h患者獲益更加明顯（取栓組功能獨立概率54%vs44%）（圖1）。也就是說，對于每一個患者個體而言，時間就是大腦，越早開通獲益越大。因此，即使后續(xù)可能會出現(xiàn)更多的證據(jù)表明取栓時間窗可以延長，但也絕對不代表救治流程可以放松，及時有效地恢復(fù)血管再通仍是患者獲益的關(guān)鍵。

表1 有效性結(jié)局-主要終點

我們還應(yīng)該看到，較之“時間窗”，更為重要的一個標(biāo)準(zhǔn)是“組織窗”的概念，即臨床神經(jīng)功能缺損與影像學(xué)檢查結(jié)果的不匹配。在2004年，A. Dávalos等[7]提出臨床-DWI不匹配（clinical–DWI mismatch，CDM），將其定義為NIHSS≥8分且DWI所示缺血腦組織體積≤25 ml，其研究最終結(jié)果顯示，CDM與梗死體積擴大及早期神經(jīng)功能惡化顯著相關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果，啟示臨床研究者在為“擴大時間窗”歡呼雀躍的同時，也應(yīng)該保持清醒的頭腦，認(rèn)清陽性結(jié)果的關(guān)鍵在于通過適宜的手段評估可挽救腦組織的存在，而非刻板的時間窗限制。

圖1 根據(jù)卒中不同發(fā)病時間，取栓組和對照組90 d不同mRS分值的分布

既往取栓研究中使用不匹配的概念[3-5]，主要為不同影像評價方法的不匹配：灌注延遲的缺血腦組織與血流量減少不可逆梗死核心之間的不匹配，如應(yīng)用磁共振影像時，是灌注加權(quán)成像（perfusion weighted image，PWI）與DWI的異常不匹配區(qū)（MRI-PWI/DWI）或應(yīng)用CTP時，是平均通過時間（mean transit time，MTT）與腦血容量（cerebral blood volume，CBV）兩種時相的異常不匹配區(qū)（CTP-TTP/CBV）。然而，灌注相檢查并非所有的中心都能保證隨時可得，其判讀方法也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且會延長救治時間[8]。但是對所有缺血性卒中患者進行評估都會使用NIHSS評分，并且在有經(jīng)驗的神經(jīng)病學(xué)家中評價的一致性較好[9]。然而NIHSS評分也存在一定的弊端，如對優(yōu)勢半球梗死體積估計不足等[10]，因此NIHSS與影像學(xué)檢查結(jié)果不匹配的敏感性還需進一步提高及驗證。

除了篩選標(biāo)準(zhǔn)帶給我們的啟示以外，該研究也存在一些疑問值得我們進一步思考。首先，本研究根據(jù)卒中起病類型不同分為3種——覺醒卒中（wake-up stroke，WUS）、非目擊卒中和目擊卒中，其中WUS及非目擊卒中（即最后正常時間可能早于起病時間）患者占絕大多數(shù)（取栓組90%，對照組86%）。但是，已有的研究中通過影像檢查發(fā)現(xiàn)，WUS患者可能是在睡醒前短時間之內(nèi)發(fā)病，而明顯晚于入睡前最后正常的時間[11]。在Fink等[12]的研究中，WUS組最后正常時間明顯長于非WUS起病時間（6.0 hvs13.3 h，P＜0.001），而發(fā)現(xiàn)癥狀時間與其類似（5.9 hvs6.0 h），最終兩組影像結(jié)果顯示DWI和PWI顯示病灶程度無顯著差異，且PWI-DWI不匹配程度差別不大，這表明WUS的發(fā)病時間與覺醒時間接近。

WUS和非目擊卒中最后正常時間可能早于、甚至明顯早于起病時間，而發(fā)病更接近癥狀發(fā)現(xiàn)時間，因此同起病時間較短患者類似，梗死體積不大且存在不匹配。真正發(fā)病時間與最后正常時間接近患者，可能因為較大梗死面積或不存在不匹配，被排除在外。這也就解釋了為何入組患者中絕大多數(shù)為此類患者。因此臨床醫(yī)生在操作時更應(yīng)該重視不匹配原則，淡化時間窗概念，并且重視覺醒卒中患者的評估。

此外，本試驗中還應(yīng)該注意的是，極低的靜脈溶栓率（5%vs13%，P=0.04）。文中對此的解釋是，試驗入組時間標(biāo)準(zhǔn)較長，許多患者就診時已經(jīng)超過了標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓時間窗。但是大血管閉塞占所有急性缺血性卒中患者的40%～50%，按照多數(shù)指南推薦[13-14]，此類患者應(yīng)該在靜脈溶栓后繼續(xù)行取栓治療，如果取栓治療開始時間距最后正常時間為6～24 h，也應(yīng)該納入此研究中。期待進一步數(shù)據(jù)公開和后續(xù)分析能帶給我們更多的啟示。

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