院前通知對(duì)急性顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者取栓流程及療效的影響

張圣，史宗杰，王振，劉芳，陳波，張凝遠(yuǎn)，徐天波，耿昱

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年因卒中死亡人數(shù)達(dá)170萬，高居全國(guó)居民死因首位[1]。對(duì)于發(fā)病6 h以內(nèi)的急性顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者，目前指南推薦行急診取栓治療[2-3]。

與靜脈溶栓類似的是，在取栓治療流程中，盡早達(dá)成再灌注仍然是改善預(yù)后的重要原因。自2015年我國(guó)啟動(dòng)卒中中心建設(shè)項(xiàng)目以來，越來越多急性顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者在靜脈溶栓后通過轉(zhuǎn)院的方式從當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或者初級(jí)卒中中心轉(zhuǎn)運(yùn)至上級(jí)的綜合卒中中心進(jìn)行取栓治療。國(guó)外的最新研究認(rèn)為，轉(zhuǎn)院會(huì)造成嚴(yán)重的治療延遲并可能導(dǎo)致取栓后預(yù)后差。在該研究中，轉(zhuǎn)院組較直接到院組的發(fā)病-再灌注的時(shí)間（onset-to-reperfusion time，ORT）明顯較長(zhǎng)（311.5 minvs202.0 min，P＜0.001），預(yù)后良好比例較低（52.2%vs60.0%，P=0.02）[4]。然而另一項(xiàng)研究表明，轉(zhuǎn)運(yùn)到院和直接到院取栓的兩組間預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]，但是該研究中ORT較前一項(xiàng)研究明顯較短（兩組的平均ORT分別為297 min和240 min）。這提示轉(zhuǎn)運(yùn)模式本身可能不是造成預(yù)后差的關(guān)鍵原因，而在于ORT。

目前針對(duì)縮短ORT措施的研究較少。但近年在靜脈溶栓的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，院前通知能夠有效縮短入院-靜脈溶栓時(shí)間（doorto-needle time，DNT）和發(fā)病-靜脈溶栓時(shí)間（onset-to-needle time，ONT），從而提高該地區(qū)的靜脈溶栓率并改善卒中預(yù)后[6]。因此提示在ORT中對(duì)到院-再灌注時(shí)間（door-toreperfusion time，DRT）進(jìn)行管理改進(jìn)可能是切實(shí)可行的。但是，院前通知在取栓患者中的影響作用尚不明確。因此本研究假設(shè)，院前通知可以加快取栓患者的院內(nèi)流程并改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析在浙江省人民醫(yī)院取栓數(shù)據(jù)庫(kù)中2015年1月-2016年12月前瞻性收集的123例急性前循環(huán)大血管閉塞取栓患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈溶栓橋接取栓患者：靜脈溶栓在發(fā)病-入院時(shí)間（onset-to-door time，ODT）4.5 h內(nèi)完成，發(fā)病-穿刺時(shí)間（onset-topuncture time，OPT）控制在6 h以內(nèi)；直接取栓患者發(fā)病到穿刺時(shí)間＜6 h；②取栓術(shù)前完成頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）；③頭顱CTA提示顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞，包括頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈M1段。排除標(biāo)準(zhǔn)：①本次發(fā)病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）≥2分；②缺少術(shù)后3個(gè)月隨訪。收集患者的一般特征、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)資料。

本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 院前通知 院前通知定義為本中心溶栓小組接收到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院在患者轉(zhuǎn)運(yùn)之前的電話告知。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院是指距離我中心直徑車程2 h以內(nèi)的周邊縣市級(jí)醫(yī)院。在接到院前通知后，我中心啟動(dòng)相應(yīng)的院內(nèi)準(zhǔn)備流程，包括：①直接向隨車醫(yī)生或患者家屬明確預(yù)計(jì)到院時(shí)間，同時(shí)了解患者當(dāng)下病情嚴(yán)重程度，院前是否完成靜脈溶栓，體重，并排除靜脈溶栓和取栓禁忌證；②通知介入醫(yī)生到達(dá)介入室或直接備臺(tái)；③通知麻醉師、介入技師和護(hù)士到位；④預(yù)通知影像科醫(yī)生；⑤急診搶救室預(yù)通知，抽血護(hù)士預(yù)備，并保障溶栓取栓備用床位；⑥如院前未進(jìn)行靜脈溶栓，提前從急診藥房調(diào)取重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）。

在患者到達(dá)我中心急診后，患者將直接轉(zhuǎn)移至備用床位，護(hù)士抽血后直接轉(zhuǎn)運(yùn)至計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）室進(jìn)行掃描。CT掃描完成后排除顱內(nèi)出血，回到急診搶救室根據(jù)體重給予rt-PA。rt-PA給藥的同時(shí)完善CTA評(píng)估后直接轉(zhuǎn)至介入室，準(zhǔn)備取栓手術(shù)。如患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已完成靜脈溶栓，則在到院后完善抽血和影像學(xué)檢查，并在CTA評(píng)估結(jié)束后即轉(zhuǎn)至介入室。

1.3 時(shí)間追蹤質(zhì)控管理 自2015年1月起，在浙江省人民醫(yī)院?jiǎn)?dòng)院內(nèi)溶栓和取栓全程時(shí)間追蹤，并實(shí)時(shí)填寫時(shí)間追蹤表。時(shí)間追蹤的主要內(nèi)容為：①實(shí)時(shí)記錄流程中各時(shí)間點(diǎn)和影響各時(shí)程長(zhǎng)度的原因，流程中的時(shí)間記錄點(diǎn)為患者起病時(shí)間、到達(dá)急診時(shí)間、患者開始CT掃描時(shí)間、溶栓首劑時(shí)間、進(jìn)入介入室時(shí)間、股動(dòng)脈穿刺時(shí)間、達(dá)到再灌注時(shí)間。②計(jì)算各段時(shí)長(zhǎng)，結(jié)合各時(shí)段標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估流程的順暢程度計(jì)算各分段時(shí)長(zhǎng)。③根據(jù)定期評(píng)估結(jié)果，發(fā)掘影響DRT的因素，通過階段性質(zhì)量管理循環(huán)（plan-design-check-act，PDCA）對(duì)暴露因素進(jìn)行干預(yù)以優(yōu)化整個(gè)院內(nèi)流程。

1.4 影像學(xué)檢查及參數(shù)

1.4.1 CT掃描 所有病例均采用Toshiba Aquilion One 320排容積CT掃描儀進(jìn)行掃描，掃描序列包括CT平掃和CTA（低劑量減影法顱內(nèi)動(dòng)脈成像）。CT平掃參數(shù)：管電壓120 kV，管電流320 mA，連續(xù)的5 mm軸位片，采集時(shí)間7 s。CTA掃描參數(shù)：管電壓80 kV，管電流200 mA（100 mA），層厚0.5 mm，視場(chǎng)180 mm。將掃描圖像傳入Vitreafx工作站進(jìn)行容積再現(xiàn)法（volume rendering，VR）及最大密度投影法（maximum intensity projection，MIP）等三維后處理后，進(jìn)行血管分析。

1.4.2 數(shù)字減影血管造影 取栓過程中的數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查序列包括各動(dòng)脈造影正側(cè)位（荷蘭飛利浦公司）。掃描參數(shù)：曝光為自動(dòng)調(diào)節(jié)，延遲0.5 s開始以6幀/秒的速率采集動(dòng)脈期、腦實(shí)質(zhì)期和靜脈期圖像。

1.5 治療方法 對(duì)發(fā)病4.5 h之內(nèi)且無溶栓禁忌證的顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者進(jìn)行靜脈溶栓橋接取栓治療，對(duì)于有溶栓禁忌證者直接取栓治療。發(fā)病4.5～6 h者直接取栓治療。

靜脈溶栓：選用德國(guó)勃林格英格翰國(guó)際公司生產(chǎn)的rt-PA，為規(guī)格50毫克/支和20毫克/支的干粉制劑。溶栓劑量按照指南規(guī)定的0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，首劑為10%靜脈推注，剩余90%微泵注射。

支架取栓：患者平臥位，局部麻醉后，采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入7F導(dǎo)管鞘。通過全腦血管造影檢查，如果造影中發(fā)現(xiàn)責(zé)任動(dòng)脈未再通，則采用SolitaireTMFR血流重建裝置（美敦力公司，美國(guó)）取栓。一根支架取栓最多不超過5次。術(shù)后注意護(hù)理，密切觀察，避免手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，治療后24 h抗栓治療同靜脈溶栓組。

1.6 研究終點(diǎn)

1.6.1 達(dá)到再灌注 根據(jù)《中國(guó)缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范》中推薦的腦梗死溶栓分級(jí)（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）灌注分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定再灌注[7]。達(dá)到再灌注定義為TICI≥2b級(jí)。

1.6.2 出血轉(zhuǎn)化的評(píng)估 由溶栓后24 h內(nèi)復(fù)查的CT影像評(píng)估出血轉(zhuǎn)化。癥狀性出血定義為24 h內(nèi)引起神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分升高4分及以上]的出血[8]。

1.6.3 神經(jīng)功能評(píng)定 入院時(shí)和出院時(shí)評(píng)定NIHSS，溶栓后3個(gè)月評(píng)定mRS。將mRS≤3分定義為預(yù)后良好，mRS 4～6分定義為預(yù)后不良[9]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以（）表示，多組間資料比較采用單因素方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)，兩組間資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。各因素間相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)，單因素分析中P＜0.05的變量納入二元Logistic回歸分析以明確各因變量的獨(dú)立相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共123例患者納入分析，平均年齡（70.6±12.5）歲，其中54例（43.9%）為女性，基線NIHSS的中位數(shù)為22分（四分位數(shù)間距16～26分）。在123例患者中，共57例（46.3%）患者在轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)前進(jìn)行了院前通知，其中5例（5/57，8.8%）在院前完成靜脈溶栓。取栓后有100例（81.3%）患者達(dá)到再灌注，發(fā)病3個(gè)月后共51例（41.5%）患者預(yù)后良好。

2.2 院前通知獨(dú)立影響DRT 根據(jù)是否院前通知將患者分為兩組。與非院前通知組患者相比，院前通知組患者的ORT顯著較長(zhǎng)（P=0.031）。院前通知組的ODT較長(zhǎng)而DRT較短（P＜0.05）。在DRT的各個(gè)時(shí)間段的單因素比較顯示，院前通知組的到院至開始影像掃描時(shí)間（door-to-imaging time，DIT）、影像掃描至進(jìn)入介入室時(shí)間（imaging-to-room time，IRT）和進(jìn)入介入室至開始穿刺時(shí)間（roomto-puncture time，RPT）均縮短（P＜0.05），到院至穿刺時(shí)間（door-to-puncture time，DPT）≤120 min的比例較高（88.9%vs47.4%，χ2=25.806，P＜0.001），僅穿刺至再灌注時(shí)間（puncture-to-reperfusion time，PRT）較非院前通知組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.563）（表1）。

亞組分析結(jié)果顯示，無論在非院前通知組（n=49）還是院前通知組（n=51），術(shù)前溶栓與非溶栓者的DRT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（非院前通知組：t=-0.788，P=0.434；院前通知組：t=-0.458，P=0.649）。剔除院前溶栓者（n=5）后，與術(shù)前未溶栓者相比，院內(nèi)溶栓者的DRT仍無顯著性差異[（150.8±50.2）minvs（133.4±33.5）min，t=-1.364，P=0.173]。而在術(shù)前溶栓者中（n=47），院前通知者的DRT明顯較短（t=3.450，P=0.001）。其中，院前通知聯(lián)合院前溶栓者的DRT較院內(nèi)溶栓的患者更短[（109.6±25.2）minvs（150.8±50.2）min，t=1.720，P=0.045]。

2.3 院前通知患者的臨床特征 與非院前通知組患者相比，院前通知組患者數(shù)量隨質(zhì)控階段而逐漸增多，基線Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）≥6分比例較低，既往服用抗血小板藥物治療的比例以及在工作時(shí)間（8:00 am～5:00 pm）到院的比例較低（P＜0.05）。排除未再通的患者后（n=23），院前通知仍然與上述因素顯著相關(guān)（P＜0.05）。院前通知與非院前通知患者相比，3個(gè)月預(yù)后良好比例差異皆無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（總體：45.6%vs37.9%，χ2=0.754，P=0.385；達(dá)到再灌注組：51.1%vs47.3%，χ2=0.146，P=0.702）（表2）。

表1 院前通知對(duì)發(fā)病至再灌注時(shí)間及其各段時(shí)長(zhǎng)的影響

2.4 院前通知對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響 單因素分析顯示，在取栓后達(dá)到再灌注的人群中（n=100），與3個(gè)月預(yù)后不良的患者相比，預(yù)后良好者的基線ASPECT評(píng)分更高[8（6～10）分vs7（3～9）分，Z=-2.243，P=0.046]，術(shù)前接受靜脈溶栓比例更高（55.6%vs36.4%，χ2=3.683，P=0.043），高血壓比例較低（60.0%vs80.0%，χ2=4.808，P=0.028）。

表2 非院前通知組和院前通知組間基線臨床特征和預(yù)后的單因素比較

多因素回歸分析顯示，在術(shù)后達(dá)到再灌注的人群中，術(shù)前進(jìn)行靜脈溶栓[優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）=2.774，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.152～6.682，P=0.023]、合并高血壓（OR=0.298，95%CI0.113～0.787，P=0.015）以及基線ASPECT評(píng)分（OR=1.196，95%CI1.037～1.379，P=0.014）是3個(gè)月預(yù)后良好的獨(dú)立影響因素。在模型中納入院前通知這一因素后，結(jié)果顯示院前通知不是影響3個(gè)月預(yù)后良好的獨(dú)立因素（OR=2.586，95%CI0.969～6.900，P=0.058），但院前通知聯(lián)合術(shù)前靜脈溶栓是影響3個(gè)月預(yù)后良好的獨(dú)立因素，其影響程度是單純術(shù)前進(jìn)行靜脈溶栓的2.7倍（OR=7.662，95%CI1.803～32.555，P=0.006）（表3）。

3 討論

本研究證實(shí)院前通知能夠有效縮短DRT。與未進(jìn)行院前通知相比，院前通知的主要作用在于能夠縮短股動(dòng)脈穿刺之前的各段時(shí)間。本次研究顯示，在取栓后達(dá)到再灌注的人群中，術(shù)前進(jìn)行靜脈溶栓能夠使取栓者獲益，而術(shù)前靜脈溶栓聯(lián)合院前通知將使該獲益增加2.7倍。

院內(nèi)延誤一直是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素，而加快院內(nèi)流程是改善卒中患者預(yù)后的必要措施。院前通知對(duì)血管內(nèi)治療流程中DRT的縮減作用在既往文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道。Chung-Huan Sun等[10]的研究顯示，縮短DPT是血管內(nèi)治療中減少院內(nèi)延誤的關(guān)鍵，而Brijesh P. Mehta等[11]的研究顯示，在患者到院后進(jìn)行評(píng)估時(shí)便通知介入和麻醉醫(yī)生到位是縮短DPT的有效措施。與該結(jié)果類似的是，本研究中院前通知縮短DRT的作用機(jī)制包括預(yù)通知介入和麻醉醫(yī)生到位，從而縮短DPT的各個(gè)環(huán)節(jié)。雖然總體人群中DPT≤2 h的比例為68.3%，但通過院前通知這一措施，DPT控制在2 h內(nèi)的比例達(dá)到88.9%，較非院前通知組高近1倍。但是，兩組間PRT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組患者在取栓過程中無時(shí)間偏倚。因此，院前通知是加快綜合卒中中心院內(nèi)流程的有效措施。

表3 3個(gè)月預(yù)后良好的多因素分析

盡管院前通知能夠有效縮短DRT，院前通知對(duì)取栓的遠(yuǎn)期預(yù)后沒有獨(dú)立影響作用。目前為止尚無院前通知能夠獨(dú)立影響取栓患者預(yù)后的報(bào)道，但是在既往靜脈溶栓研究中發(fā)現(xiàn)，院前通知通過120急救車預(yù)通知使院內(nèi)各相關(guān)部門就位，從而縮短院內(nèi)延誤而改善靜脈溶栓患者預(yù)后[6]。在其研究中，院前通知的患者與非院前通知的患者相比，ODT與ONT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是在本研究中，院前通知組的ODT與ORT明顯較非院前通知組長(zhǎng)。因此，研究人群不同和人群特征差異可能導(dǎo)致了本研究中院前通知對(duì)取栓遠(yuǎn)期預(yù)后無獨(dú)立影響的結(jié)果。另外，院前通知的患者在基線臨床特征上與直接到院治療的人群存在差異，也可能是導(dǎo)致該結(jié)果的原因之一。

本研究還發(fā)現(xiàn)，院前通知與非院前通知兩組間3個(gè)月遠(yuǎn)期預(yù)后良好比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究結(jié)果與國(guó)際上最新發(fā)表的研究結(jié)果一致[5，12]，同時(shí)提示對(duì)于急性顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者，盡管轉(zhuǎn)運(yùn)過程會(huì)造成發(fā)病至到達(dá)具有取栓資質(zhì)的中心時(shí)間延長(zhǎng)，但爭(zhēng)取在發(fā)病6 h內(nèi)到達(dá)并迅速啟動(dòng)取栓，患者將仍然有機(jī)會(huì)得到與直接到院治療者相當(dāng)?shù)墨@益。值得注意的是，本研究還發(fā)現(xiàn)院前通知聯(lián)合術(shù)前靜脈溶栓比單純術(shù)前靜脈溶栓獲益的概率增加2.7倍，提示在區(qū)域性卒中急救網(wǎng)絡(luò)建設(shè)中，院前通知聯(lián)合術(shù)前靜脈溶栓是較單純術(shù)前靜脈溶栓更優(yōu)的模式。其優(yōu)勢(shì)在于，在采用靜脈溶栓橋接取栓模式以改進(jìn)預(yù)后的同時(shí)，院前通知組較非院前通知組進(jìn)一步縮短DRT，因此能夠縮短ORT，從而增加臨床獲益。

本研究發(fā)現(xiàn)，與院內(nèi)溶栓患者相比，到達(dá)本中心之前完成靜脈溶栓者的院內(nèi)流程耗時(shí)更短，提示院前溶栓是減少橋接取栓者院內(nèi)延誤的更優(yōu)模式。盡管目前尚無研究明確取栓患者中靜脈溶栓啟動(dòng)的時(shí)間是否對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后有影響，但在既往靜脈溶栓的研究中已經(jīng)明確，越早溶栓越早獲益。此外已有研究指出，在就近醫(yī)院先完成靜脈溶栓是避免長(zhǎng)時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)造成治療延遲的理由之一[13-14]。Man-Seok Park等[15]研究也顯示，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓后并快速轉(zhuǎn)運(yùn)到高級(jí)卒中中心進(jìn)行血管內(nèi)治療是安全而有效的。但是，Matthew S.w. Milne等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，從初級(jí)卒中中心轉(zhuǎn)運(yùn)到高級(jí)卒中中心的距離和時(shí)間仍然對(duì)預(yù)后有重要影響。目前我中心的院前溶栓患者ODT很長(zhǎng)，造成最終ORT延長(zhǎng)，具體原因在于缺乏數(shù)據(jù)而無法追溯，提示對(duì)初級(jí)卒中中心和120轉(zhuǎn)運(yùn)流程加強(qiáng)時(shí)間管理和流程改進(jìn)是未來優(yōu)化區(qū)域性卒中急救網(wǎng)絡(luò)流程的目標(biāo)。

該研究為回顧性的小樣本量分析。除此之外還存在以下局限性：①未能完全記錄所有通過院前通知轉(zhuǎn)運(yùn)過來的患者信息。該情況會(huì)導(dǎo)致在分析院前通知的影響作用時(shí)存在偏倚。比如，由于部分院前進(jìn)行靜脈溶栓的患者在到達(dá)本中心時(shí)檢查頭顱CTA發(fā)現(xiàn)已經(jīng)再通，因此這一人群沒有被納入該研究，從而可能低估院前靜脈溶栓合并院前通知對(duì)臨床結(jié)局的影響作用。②對(duì)于轉(zhuǎn)診的患者未能對(duì)到達(dá)本中心之前的各段流程進(jìn)行時(shí)間追蹤，未來將對(duì)這部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步收集和分析。③雖然目前結(jié)果已知院前通知能夠改進(jìn)到院至穿刺前的時(shí)間，但沒有記錄介入醫(yī)師以及其他各個(gè)崗位人員接到通知和最終到位時(shí)間，獲取該數(shù)據(jù)將有助于進(jìn)一步明確院前通知的作用機(jī)制。

本研究首次在國(guó)內(nèi)的取栓人群中證實(shí)，院前通知能夠縮短DRT。與未進(jìn)行院前通知的患者相比，院前通知的主要作用在于能夠縮短股動(dòng)脈穿刺之前的各段時(shí)間。靜脈溶栓橋接取栓的模式較直接取栓模式更容易從再灌注治療中獲益，而橋接模式聯(lián)合院前通知將使該獲益概率增加2.7倍。

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