劉青：擎架起生命世界里的彩虹

張瑞江

劉青博士帶領的阿邁特公司在未來的3、4年內，盡快將具有自主知識產權的可吸收冠脈血管支架外周血管支架推向市場，實現(xiàn)可吸收血管支架的產業(yè)化。

黃河，中華民族的搖籃。位于太行山南段、山西省東南部的長治，千百年來就沐浴生長在黃河流域中原文化的沃壤里，是華夏文明的最早發(fā)祥地。當進入20世紀60年代第3個春天時，一個叫劉青的嬰兒在長治市白求恩和平醫(yī)院呱呱墜地。

一

長治因地處太行之巔，自古就有“與天為黨”之說，故又稱“上黨”，《荀子》稱之為“上地”。似乎躲不開天意的巧合，劉青在山西東南部的“上地”誕生了生命后45個春秋，在北京海淀同樣有一個叫“上地”的地方誕生了人生輝煌的事業(yè)?！吧系亍钡囊馑?，就是高處的、上面的地方。現(xiàn)在擔任北京阿邁特醫(yī)療器械有限公司董事長兼總經理的劉青博士，在“上地”——高處的、上面的地方——站在人類醫(yī)療科技制高點上，為人類謀取福祉、佑護生命。

然而，今天的劉青博士為人類謀取福祉、佑護生命的抱負，是他自青少年時期在血液里、靈魂里，早已生長的初心和夢想。幼年的劉青日日月月就生長在炎帝神農氏嘗百谷、制耒耜、興稼穡的長治。聽著發(fā)端于長治的《后羿射日》、《精衛(wèi)填?！?、《愚公移山》等華夏民族的壯美傳說。小學、初中、高中，劉青都是一路品學兼優(yōu)的好學生?；蛟S受到父親中文系教授和母親是化學系教授的影響，劉青高中時獲得山西省語文競賽一等獎、化學競賽一等獎，按照規(guī)定劉青已經確定保送山西大學。1979年的夏天，劉青以優(yōu)異的高考成績被清華大學化工系錄取。在清華上學的5年中，劉青對高分子材料、對醫(yī)用高分子產生了異常濃厚的興趣，任課教授已經發(fā)現(xiàn)了劉青在高分子材料、醫(yī)用高分子方面潛在的極大天分。

1984年7月，劉青以優(yōu)異的成績在清華畢業(yè)。清華畢業(yè)的劉青，有許多一流單位要錄用他，可是，這時的劉青依然要繼續(xù)學習深造。畢業(yè)后緊接著在9月份考取了成都科技大學高分子材料系醫(yī)用高分子專業(yè)，在成都科技大學學習3年，師從我國醫(yī)用高分子材料學科開拓者樂以倫教授，開始從事牦牛心包人工心臟瓣膜的研究。

1987年7月劉青在成都科技大學高分子材料系醫(yī)用高分子專業(yè)獲得工學碩士學位，畢業(yè)后被分配到——北京市東城區(qū)天壇西里2號——中國藥品生物制品檢定所，從事生物材料和醫(yī)療器械的研究與檢驗。在檢定所的6年，劉青主要從事醫(yī)用高分子材料和制品的研究與評價，參與制定我國首個植入醫(yī)療器械“人工心臟瓣膜國家標準”。

二

中國藥品生物制品檢定所，是中國醫(yī)療器械檢定系統(tǒng)的最高法定檢測機構。在這里工作的6年中，劉青深深感到，要擷取科學巔峰的明珠，還必須進一步學習和深造。在檢定所學習實踐了6年后的1993年，劉青通過了教育部組織的英語水平考試（EPT），來到了東歐的捷克共和國科學院高分子化學研究所做訪問學者。著名的水凝膠隱形眼鏡的發(fā)明人Otto Wichterle教授就是該所的創(chuàng)始人和首任所長。捷克地處歐洲中心，是中東歐開放的前沿窗口，也是中東歐發(fā)展指數(shù)最高的國家之一。當年年滿30歲，風華正茂的劉青更看重的是捷克高分子化學研究所在醫(yī)用高分子領域的領先地位。23年后，中國國家主席習近平運用“點穴式”外交訪問捷克，捷克是“一帶一路”的重要沿線國家。這次“點穴式”外交，對周邊的國家起到很好的示范效果。20多年前，在美麗的布拉格，在捷克科學院高分子化學研究所做訪問學者的劉青，師從著名專家 K. Ulbrich 教授，孜孜矻矻從事醫(yī)用高分子水凝膠的合成與藥物釋放的研究，進行了可降解抗癌高分子微球的制備，在理論上和實踐上都有了突破性提升。

處在夏季的布拉格，是最美好的季節(jié)，旖旎的風景、愜意的氣候，令人心曠神怡。就是在這美好的七月時光里，做完訪問學者的劉青離開布拉格，奔赴位于歐洲西北部的荷蘭。荷蘭有世界著名的化工和醫(yī)藥企業(yè)阿克蘇·諾貝爾公司，也有著名的飛利浦公司。劉青來到恩斯赫德（Enshede） Twente 大學生物技術系，師從國際知名學者J. Feijen教授和C.A. van Blitterswijk 教授，從事骨科修復材料研究，首次進行了無機羥基磷灰石納米顆粒與高分子復合材料的制備，解決了無機納米羥基磷灰石顆粒與高分子材料間的結合強度不高的問題，在荷蘭求學的短短3年中，在國際學術期刊上發(fā)表論文，8篇，提前獲得了博士學位。

1997年3月，結束了近3年的荷蘭留學，劉青博士懷著進一步學習提高的愿望，又只身飛到美國進行博士后研究。這次，他選擇了剛剛興起的組織工程領域， 到休斯頓 Rice大學生物工程系從事生物材料和組織工程博士后研究，師從美國科學院和工程院兩院院士的A.G. Mikos 教授，從事多孔組織工程支架的制備和應用研究。 1999年7月 到位于美國著名的歷史文化名城費城的Temple大學任生物工程與生物材料研究中心研究員，從事光固化齒科修復材料和鈦合金材料的表面修飾研究。2001年5月劉青博士轉入美國工業(yè)界，在美國普林斯頓的 Therics公司任高級科學家和項目主管，從事3D打印的顱骨和口腔頜面部修復產品的研發(fā)。 Therics是全球首個將3D打印技術用于人體組織修復的公司。這一技術是利用患者的CT掃描數(shù)據(jù)，采用3D打印技術制備出與患者缺損部位形狀和尺寸匹配的植入物。采用這一技術，可以極大縮短手術時間，大幅度改善修復結果。2003年8月劉青博士應聘到全球領先的生物制藥公司Celgene擔任研發(fā)總監(jiān)，負責生物材料和干細胞的產品研發(fā)（Director，Biomaterials R&D;），許多研發(fā)的產品已在市場銷售。

在Celgene工作的幾年內，劉青博士擁有富足而穩(wěn)定的優(yōu)裕生活。然而，更大作為更大建樹的夢想在召喚著他。經過半年多的深刻思考，他于2007年初毅然辭去了他在Celgene令人羨慕的研發(fā)總監(jiān)的職位，開始了人生的新長征。 2007年4月，劉青博士和其他兩位創(chuàng)業(yè)伙伴一起創(chuàng)立的企業(yè)3D Biotek LLC正式成立。這一次，劉青博士瞄準了三維細胞培養(yǎng)技術市場。傳統(tǒng)的細胞培養(yǎng)，都是在細胞培養(yǎng)皿和細胞培養(yǎng)瓶中進行2維平面培養(yǎng)，這種細胞生長的方式與體內的細胞在3維組織中的生長方式完全不同。因此，在體外利用2維細胞培養(yǎng)進行藥物篩選時得到的結果與臨床試驗的結果常常不一致。為此，一種與體內結果具有更好相關性的體外細胞培養(yǎng)體系，具有很大的市場潛力。劉青博士憑著在3D打印和干細胞研究方面深厚的研究功底和豐厚的經驗積累，3D Biotek在短短的一年時間內，就推出了利用3D 打印技術生產的3D 細胞培養(yǎng)支架，并通過全球知名的試劑和器材公司Sigma-Aldrich 向全球銷售。其中一種3D細胞培養(yǎng)支架3D Insert-PCL，被美國國立標準研究院選作組織工程支架的標準參比支架。 在此基礎上，公司隨后又陸續(xù)推出了用于大規(guī)模細胞培養(yǎng)擴增的3D 生物反應器，取得了良好的市場反響。

在3D Biotek創(chuàng)立初期，劉博士就敏銳地意識到3D打印技術，將會在生物醫(yī)藥領域取得更廣闊的應用。因此，他不斷關注有可能讓3D打印技術更能發(fā)揮優(yōu)勢的領域和產品。很快，他就發(fā)現(xiàn)雅培公司和強生公司等正在研發(fā)可吸收聚合物血管支架。 因此，他又瞄準了這一具有能夠為眾多冠心病和糖尿病患者解除病痛的新一代產品，全力投入了3D打印全降解血管支架的研發(fā)。

目前臨床上使用的第一代裸金屬支架和第二代藥物洗脫架，支架置入后，對病人的造成的影響可以長達數(shù)月或數(shù)年之久。這些永久性金屬支架的置入后可以影響動脈的MRI或是CT影像，此外，金屬支架還會干擾外科血運重建，阻礙側枝循環(huán)的形成，抑制血管正性重塑，還會有導致血栓等風險的缺陷?？晌昭苤Ъ軇t可避免永久性金屬支架的缺點，它能在需要的一段時期內支撐血管， 達到血運重建的目的。支架最終能在體內降解為無毒產物（水和二氧化碳），隨機體正常代謝排出體外。此類生物可降解支架可以避免金屬永久支架引起的并發(fā)癥，具有更好的生物相容性。因此，好幾家跨國公司如Abbott Vascular （雅培）、Boston Scientific （波士頓科技）和J&J; （強生）等，也都投入巨資研發(fā)全降解心血管支架。但基本上都采用了與金屬支架制造相同的激光雕刻的技術。利用激光切割技術生產支架，必須首先制備可降解聚合物管子，然后將支架從聚合物管子上切割成型。因此，這一生產過程比較長，70-80%的材料被浪費掉，激光切割過程也會對環(huán)境造成污染。

3D打印技術是一項先進制造技術，其特點是節(jié)約材料，可以一步制備出結構和形狀復雜的產品，特別是能夠制備出激光切割技術制備不出的結構。與激光切割法相比，采用3D打印技術制備可吸收高分子材料支架，不需要制備管材和進行激光切割，因此，具有制造速度快、成本低、無環(huán)境污染等特點。

在異國他鄉(xiāng)的多年里，忙碌一天后，夜晚的劉青博士常常想起家鄉(xiāng)、想起家鄉(xiāng)人民，正在為建設美麗富強的國家而勤奮勞作著，與此同時也享受著祖國帶來的幸福生活。然而，在新的一天給人民帶來了新的光明和溫暖的同時，新的健康問題也隨之相生相伴。隨著我國經濟和人民生活的現(xiàn)代化發(fā)展，冠心病和下肢動脈硬化閉塞性疾病發(fā)病率也明顯升高，而冠心病導致的患者的死亡率居所有疾病之首， 而下肢動脈血管閉塞是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一，嚴重者必須以截肢來保存生命。由于血管腔內支架植入治療具有手術微創(chuàng)傷、時間短、恢復快等優(yōu)點，因此在這兩種疾病的治療方面得到極大重視。然而，中國是冠心病和糖尿病的發(fā)病大國，有眾多的患者需要救治。在國外深造多年的劉青博士，在該領域的學術和實踐兩個方面都已經達到了世界頂級水平，這時劉青博士很想回到祖國，用最新的技術研發(fā)出能夠為祖國患者同胞解除病痛的產品，同時也為中國的醫(yī)療器械產業(yè)發(fā)展貢獻力量。

三

進入21世紀北京的春天，躲不過沙塵暴的肆虐。然而，2011年 4月的春天時節(jié)里，往年的沙塵暴面帶羞澀，蜻蜓點水般閃過后再也沒有回來。劉青博士回來了，從地球的另一面回到了祖國首都北京。他從美國沒有帶回來任何奇珍和異寶，帶回來的是對祖國對人民的熱愛與忠誠和可吸收血管支架研發(fā)的技術與設備。

與美國等西方發(fā)達國家相比，我國在血管支架（包括冠脈支架和外周血管）研究和產業(yè)化領域，目前處于比較落后的位置，這主要是由于我國在這方面的研究起步較晚，主要的核心專利技術已經被國外公司所壟斷，進口的支架制造系統(tǒng)價格昂貴。因此我國的血管支架制造企業(yè)大部分都是在進行仿制或購買國外的半成品。由于缺乏核心專利技術，支架只能在國內進行銷售，缺乏國際競爭力。這一現(xiàn)狀與我國經濟實力的不斷增強和國際地位的不斷提高的形象嚴重不符。劉青博士預見，在未來的4、5年內，如果我國不在這一領域內迎頭趕上，研發(fā)出具有自主知識產權的新產品，那末，我國未來的血管支架市場將會被西方跨國公司的可吸收血管支架全面占領。我們國家將會為購買進口可吸收型血管支架產品支付高額外匯，最終導致患者治療費用增加，加重國家醫(yī)療保險的負擔。成功研發(fā)可吸收血管支架是劉青博士的最大夢想。

在北京海淀開拓路5號中關村生物醫(yī)藥園區(qū)，北京阿邁特醫(yī)療器械有限公司終于注冊成立了，這一天：2011年4月15日，對劉青博士人生具有里程碑意義——又是一次天意的巧合——這一天又恰恰是女兒14周歲的生日。公司創(chuàng)建之初，劉青博士就有了成熟的思考。公司定位：從事可吸收血管支架及其它植入醫(yī)療器械研發(fā)的高科技公司。公司使命：不斷提供創(chuàng)新產品，造福患者。公司目標：成為國內外同行業(yè)知名企業(yè)。公司創(chuàng)建伊始，除面臨資金困難之外，就是人才隊伍的相對弱化。劉青博士，以超常的人格魅力，強烈吸引著海內外同領域的一流人才。趙慶洪博士從美國回來了，任公司首席科學家。他獲四川大學的學士學位后，赴美國在Case Western Reserve University獲碩士學位和博士學位。先后在美國美敦力和雅培等知名公司從事心血管植入物的研發(fā)工作，有著豐富的產品研發(fā)經驗。曾任美國雅培公司負責球囊，外周血管支架（包括可降解血管支架）研發(fā)的主任科學家?；貒笕尕撠煱⑦~特公司可降解血管支架的設計、測試、輸送、臨床前動物實驗等。石桂欣博士從加拿大回來了，任公司技術部研發(fā)總監(jiān)。畢業(yè)于青島大學高分子材料專業(yè)、中國科學院化學所生物醫(yī)用高分子、加拿大拉瓦爾大學醫(yī)學院。先后在加拿大麥吉爾大學化學工程系及美國加州大學圣迭戈分校癌癥中心從事博士后研究。在生物材料領域有十余年的研究經歷，曾任美國加州兩家生物技術公司的顧問以及美國3D Biotek公司的高級科學家?；貒笾饕撠煱⑦~特公司可吸收血管支架的設計、制備、測試及新產品的研發(fā)。一個俄羅斯叫Alexander Nikanorov（亞歷山大.尼卡諾夫）的醫(yī)學博士，也來到了中國北京的阿邁特，任公司首席醫(yī)學官。從莫斯科國立醫(yī)學院畢業(yè)的Nikanorov博士與俄國總統(tǒng)普京有著良好的私人關系，當普京總統(tǒng)得知好友Nikanorov（尼卡諾夫）去了中國北京參加醫(yī)療器械研發(fā)后，很是驚愕。他在加入北京阿邁特公司之前曾任美國雅培公司和圣猶達公司的臨床醫(yī)學部負責人，有著豐富的心血管植入產品的臨床研究經驗。他還是美國心臟病研究中心（CRF）的研究員和美國經皮介入治療學會的主席團成員。自公司成立以來，阿邁特已先后擁有了6名博士，阿邁特擁有了世界一流專業(yè)化的研發(fā)與管理團隊。

位于北京海淀開拓路5號的阿邁特公司，與南面清朝著名的皇家園林圓明園日夜相鄰相伴廝守著。在圓明園北面的劉青博士帶領團隊為實現(xiàn)夢想而不舍晝夜。深夜里，在探究神秘科學迷宮的劉青博士和團隊人員，隱約看到了一個半世紀前圓明園上空焚燒的煙火，似乎聽到了圓明園里斷壁頹垣發(fā)出的屈辱吶喊和咆哮……劉青博士及其團隊，把1860年英法聯(lián)軍焚毀、掠奪“世界萬園之園”圓明園的仇恨，轉化為強盛祖國、為民謀福的巨大決心和拼搏精神。劉青博士在學習和實踐中一直堅信，以3D打印技術為代表的數(shù)字化制造模式——曾被譽為“第三次工業(yè)革命最具標志性的生產工具”——一定會有3D打印人工器官進入到臨床應用。他多次在國內外的學術會議上做了關于全降解血管支架及其3D打印技術的報告，引起世界同領域頂尖專家的高度關注，為中國制造贏得了榮耀。

經過幾年不懈的努力，劉青博士帶領的團隊不斷完善了3D打印全降解血管支架的工藝過程。其核心專利，于2015年獲得我國知識產權局的授權，美國的專利申請也在實質性審查中。阿邁特公司擁有的聚合物血管支架3D打印快速成型技術，屬于國際首創(chuàng)的技術，這一技術與國外雅培等公司采用的激光雕刻技術完全不同，3D打印技術具有速度快，成品率高，產品的力學性能好等特點。因此，這一創(chuàng)新技術比傳統(tǒng)的激光切割法制造可降解支架過程，具有無可比擬的優(yōu)點。

到目前為止，劉青博士的團隊采用3D打印技術研發(fā)的全降解冠脈血管支架，完成了臨床前的研究。動物實驗取得了可喜成果。2016年在意大利羅馬舉行的歐洲心臟大會上，來自北京大學第一醫(yī)院霍勇教授和陳明教授團隊的鄭博教授報道了阿邁特的全球首創(chuàng)的3D打印的全降解冠脈血管支架的動物實驗研究結果，引起與會各國專家的廣泛關注。鄭博教授等的動物實驗報告表明， 阿邁特公司的3D打印技術可以完全替代激光雕刻技術，能夠突破國外的專利技術封鎖，是我國在增材制造領域的一大歷史性技術突破。這一項重大創(chuàng)新性的支架制造技術的突破，將會帶來血管支架制造和使用方面的革命性變革。目前，阿邁特研發(fā)的全降解冠脈支架正在準備進入臨床人體實驗。對這一創(chuàng)新性產品的研發(fā)，許多國內專家葛均波院士、張興棟院士、周玉杰教授、陳韻岱教授、沈靂教授等，都給予了極大關注與支持。國家科技部十三五重大科技專項也給予了資金支持。

劉青博士的團隊正在計劃利用這一3D打印技術，來制備外周血管支架。初步實驗表明，所得到的全降解聚合物外周血管支架的支撐力，可與金屬支架相媲美。動物實驗結果表明，3D打印的全降解外周血管支架，在抑制血管支架內再狹窄方面，大幅度優(yōu)于金屬支架。

不忘初心，繼續(xù)前行。劉青博士帶領的阿邁特公司在未來的3、4年內，盡快將具有自主知識產權的可吸收冠脈血管支架外周血管支架推向市場，實現(xiàn)可吸收血管支架的產業(yè)化。為廣大患者造福，為實現(xiàn)強國夢貢獻力量。