肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤3例報告并文獻復(fù)習(xí)

王 忠，莫錦南，魯 璐，王秀云，曹 銀，孫艷麗，袁慶霞

0 引 言

上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)屬于間葉細胞來源的腫瘤，以血管內(nèi)皮增生為病理基礎(chǔ)?？砂l(fā)生于全身多種組織、多個部位，如血管、淋巴結(jié)、頭顱、骨骼、肝、腎、縱膈、鼻腔、外陰等[1]。發(fā)生于肺的EHE稱為肺上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤(pulmonary epithelioid hemangioendothelioma，PEH)，是較為少見的肺內(nèi)血管源性交界性腫瘤，迄今國內(nèi)外文獻報道僅100余例。PEH缺少特征性臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點，誤診率較高，須經(jīng)病理組織學(xué)及免疫組化檢查方可確診。本文報道我院收治的3例PEH患者的病例資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理學(xué)形態(tài)特征及免疫組化結(jié)果，結(jié)合文獻復(fù)習(xí)報道如下。

1 病例資料

例1：女，24歲。既往史無特殊。2010年5月19日入院。胸部無不適，無吸煙史。2周前體檢胸部X線片示：左上縱膈影增寬，團塊狀密度影高影向左肺野突出，邊界尚光整，內(nèi)密度均勻，未見腫大淋巴結(jié)影，無積液，見圖1。入院后胸部CT示左上縱膈占位；兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影考慮轉(zhuǎn)移瘤可能。行CT引導(dǎo)下穿刺活檢病理報告考慮上皮樣血管內(nèi)皮瘤，免疫組化示上皮樣血管內(nèi)皮瘤。行縱膈腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見左前上縱膈實質(zhì)性腫瘤5 cm×6 cm×8 cm大小，包膜尚完整，腫瘤上極達縱膈頂部，前方與胸壁有部分粘連，縱膈面為左鎖骨下動脈及左頸總動脈，無名靜脈部分受累，左側(cè)膈神經(jīng)受腫瘤侵犯。左側(cè)胸腔內(nèi)無積液。病理報告：縱膈上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤；胸腺增生。免疫組化： CD31(3+)，CD34(3+)，Vim(3+)，因子Ⅷ(FⅧ)(3+)，Ki-67(+)約10%，CKpan、EMA、Desmin(-)。術(shù)后恢復(fù)良好。

圖中箭頭示左上縱膈團塊狀高密度影圖1 肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者胸部X線片

例2：女，50歲。既往史無特殊。無明顯誘因反復(fù)咳嗽、咳痰伴咳血1月余于2010年10月18日入院。胸部CT示：兩肺下葉各見一不規(guī)則斑片及結(jié)節(jié)灶，密度較低，右下肺病灶內(nèi)見結(jié)節(jié)狀鈣化灶，病灶邊緣見支氣管影，增強后病灶未見強化征象，右肺上葉見多發(fā)小磨玻璃結(jié)節(jié)影，左肺下葉脊柱旁見小結(jié)節(jié)狀高密度及磨玻璃密度影，見圖2a。行胸腔鏡下左下肺腫物切除術(shù)，術(shù)中見肺表面多個大小不等的黑色素沉著，并連接呈網(wǎng)狀。左下肺一腫塊，約1 cm×1 cm×1 cm大小，質(zhì)地硬，相應(yīng)肺表面受牽拉凹陷，肺門及氣管隆突部可見腫大的淋巴結(jié)。左側(cè)胸腔積內(nèi)無明顯積液。病理報告：左下肺葉上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤(最大徑1 cm)，低度惡性，伴間質(zhì)玻璃樣變性；其旁灰白色結(jié)節(jié)(最大徑0.6 cm)示玻璃樣變性，不排除腫瘤性結(jié)節(jié)。支氣管切緣未見病變。送檢淋巴結(jié)均呈反應(yīng)性增生。免疫組化標(biāo)記腫瘤細胞CD31(3+)，CD34(3+)，Ki-67(+)約20%，CKpan、CD68、TTF-1(-)。術(shù)后恢復(fù)良好。

例3：男，41歲。既往史無特殊。無明顯誘因后背部疼痛1個月余于2010年11月30日入院。背部持續(xù)性鈍痛進行性加重，無放射痛，NRS評分3分。胸部CT示：兩肺多發(fā)團塊，結(jié)節(jié)狀高密度增高影，周圍見毛刺，較大者位于左肺下葉背段，大小約46 mm×40 mm，邊緣呈淺分葉，鄰近支氣管截斷、狹窄，左肺門見稍大淋巴結(jié)，見圖2b。行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，病理報告：肺泡腔內(nèi)見少量異型細胞，免疫組化標(biāo)記結(jié)果傾向為上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤，低度惡性。免疫組化：CD34(3+)，CD31(3+)，CD68(1+)，Ki-67(+)約20%，CK7、CK20、TTF-1、NapsinA、CKpan(-)。頸椎MR示骨轉(zhuǎn)移病灶。考慮腫瘤為惡性，無手術(shù)指證，予以血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP方案化療3周期，化療過程順利，后因頸背部持續(xù)疼痛行頸椎放射治療，腫瘤吸收劑量：30 Gy/10次，口服復(fù)方紅豆杉治療1周期。復(fù)查顯示病灶較前略有進展，遂繼續(xù)行血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP化療1周期，后因患者拒絕繼續(xù)使用血管內(nèi)皮抑制素，改用TP方案化療2周期。此例失訪。

a:女，50歲，箭頭示兩肺下葉不規(guī)則斑片及結(jié)節(jié)灶；b:男，41歲，箭頭示兩肺多發(fā)團塊，結(jié)節(jié)狀高密度增高影，周圍見毛刺圖2 肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者胸部CT影像圖

2 討 論

PEH由Dail和Liebow[1]于1975年首次報道，當(dāng)時尚不了解該腫瘤的組織來源，故稱為血管內(nèi)細支氣管肺泡瘤，認為其可能是支氣管肺泡瘤的亞型之一。以后深入研究發(fā)現(xiàn)該病的病理基礎(chǔ)為內(nèi)皮細胞起源，屬于發(fā)生于肺的EHE。Weiss和Enzinger[2]于1982年將其重新命名為PEH。分為良性、惡性、交界性3類，有惡性傾向，可向遠處轉(zhuǎn)移，屬于低中度惡性腫瘤[3]。

2.1 PEH的特點

2.1.1臨床特點本病中年女性多見，男女比例約為1∶3[4]，但男性患者癥狀比女性更嚴(yán)重。各年齡段均可發(fā)病，25～54歲多見[5]。PEH缺乏特征性臨床表現(xiàn)，約50%的患者無自覺癥狀或僅有輕微癥狀，如干咳、胸痛、呼吸困難或低熱。咯血、消瘦、乏力少見[6]。本文報道的3例患者中，例1無明顯癥狀，例2有咳嗽、咳痰伴咯血，例3表現(xiàn)為腫瘤轉(zhuǎn)移所致后背部。有報道發(fā)現(xiàn)PEH遠處轉(zhuǎn)移率達92.3%[4]。首先表現(xiàn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其他常見轉(zhuǎn)移部位為肝、皮膚、骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。腫瘤在肺內(nèi)可多中心起源，呈多發(fā)性病灶，并非肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。

2.1.2影像學(xué)表現(xiàn)雙肺血管周圍的多發(fā)小結(jié)節(jié)影為最多見的典型表現(xiàn)[7]。影像學(xué)主要表現(xiàn)為：①肺內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的，單側(cè)或雙側(cè)肺內(nèi)大小不等的沿血管走行分布的結(jié)節(jié)，直徑約0.3～2 cm，邊緣較清楚，部分結(jié)節(jié)中心可見鈣化，易誤認為肺癌或轉(zhuǎn)移癌。②動態(tài)觀察可見隨病程進展雙肺病灶逐漸增多、增大。③病灶沿血管、細支氣管及小支氣管分布 。④肺部玻璃樣變性、不規(guī)則間質(zhì)增厚、小葉間隔增厚等[8]。⑤病變侵犯胸膜者可見胸膜增厚、胸腔積液。⑥早期病灶鈣化較少見，隨病程進展可觀察到病灶內(nèi)鈣化影，慢性進展期或治療后可見廣泛鈣化。Calabrese等[9]報道對1例20歲女性肺部結(jié)節(jié)患者用正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查發(fā)現(xiàn)對PET-CT診斷PEH轉(zhuǎn)移更為敏感，并能反映其惡性程度。

2.1.3病理學(xué)和免疫組化特征術(shù)中和術(shù)后病理學(xué)檢查是PEH的確診依據(jù)。鏡下觀察PEH結(jié)節(jié)的組織結(jié)構(gòu)可見大小不一的巢團狀或條索狀結(jié)構(gòu)，不規(guī)則狀排列。部分結(jié)節(jié)呈玻璃樣變性，長入肺泡腔內(nèi)，周邊呈乳頭狀增生。結(jié)節(jié)中所含血管內(nèi)皮瘤細胞呈圓形或多角形，表現(xiàn)為小巢狀、索狀甚至腺樣結(jié)構(gòu)或不規(guī)則狀，分布于黏液間質(zhì)中。瘤細胞呈輕-中度異型性，但核分裂象少見。細胞質(zhì)內(nèi)可見大小不等的空泡，細胞核偏向一側(cè)呈印戒狀，其中可含單個紅細胞。含有空泡的瘤細胞呈乳頭狀充滿肺泡腔，瘤結(jié)節(jié)中細胞外間質(zhì)為黏液軟骨狀，由豐富的玻璃樣、黏液樣基質(zhì)組成，PAS-AB染色陽性，可見出血、膽固醇結(jié)晶沉積，淀粉樣變性或鈣化[8]。腫瘤間質(zhì)周圍肺泡上皮不同程度的增生，間質(zhì)炎性細胞浸潤，細胞壞死少見。PEH瘤細胞膜和細胞質(zhì)表達多種血管內(nèi)皮細胞抗原標(biāo)記，如CD31、CD34、Ⅷ因子相關(guān)抗原(FⅧRAg)具有較高敏感性。CK只在20%～30%的病例中有局灶性表達。細胞核著色為Fli-1、ERG、TTF1、Ki-67等，F(xiàn)li-1具有較高特異性。

2.1.4分子遺傳學(xué)特征Boudousquie等[10]發(fā)現(xiàn)PEH患者7號和22號染色體存在不平衡易位，并有多個位點斷裂及Y染色體的缺失。有報道發(fā)現(xiàn)PEH中存在非隨機性染色體異常t(1；3)(p36.3；q25)[11]。近來利用新一代測序技術(shù)對1例43歲男性PEH患者的基因組學(xué)檢測分析發(fā)現(xiàn)了多種基因突變，所獲信息有助于指導(dǎo)治療和監(jiān)測療效[12]。

2.2診斷免疫組織化學(xué)檢測是診斷PEH的主要依據(jù)。對于體檢發(fā)現(xiàn)胸部異常表現(xiàn)或呼吸道癥狀采用常規(guī)治療效果不好的患者，應(yīng)及時穿刺活檢或開胸手術(shù)取肺組織行病理組織學(xué)檢查以明確診斷[7]。通過檢測特征性的血管內(nèi)皮細胞標(biāo)志物CD31、CD34、因子Ⅷ、Fli-1等判斷腫瘤細胞的來源。

2.3鑒別診斷

2.3.1非血管性肺部疾?、俜无D(zhuǎn)移癌：是多發(fā)性肺結(jié)節(jié)最常見的病因，表現(xiàn)多樣化，有些病例病情進展較快，全身檢查可能發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。腫瘤組織穿刺鏡下觀察免疫組化血管內(nèi)皮標(biāo)記陰性，PAS-AB染色陰性。而PEH的瘤細胞為上皮樣內(nèi)皮細胞，形態(tài)呈小巢狀或者短索狀分布，細胞質(zhì)可見空泡，免疫組化血管內(nèi)皮標(biāo)記陽性，PAS-AB染色陽性。②肺結(jié)核：常見的影像學(xué)表現(xiàn)也是肺部多發(fā)結(jié)節(jié)影，多分布于中上肺野，痰培養(yǎng)和實驗室檢查陽性，抗結(jié)核治療有效。③變態(tài)反應(yīng)性肺部疾病：也可能出現(xiàn)肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)并伴有陣發(fā)性咳嗽、哮喘等。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞增多、血清IgE升高，特異性過敏原檢查可能陽性。

2.3.2其他肺部血管瘤性疾?、俜瘟馨凸芗×霾。阂彩巧僖姷脑虿幻鲝浡苑尾考膊?，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的乳糜胸，自發(fā)性氣胸。鏡下觀察其瘤細胞為異常增生的平滑肌樣細胞，主要圍繞細支氣管及淋巴管生長。免疫組化檢查可發(fā)現(xiàn)肌源性標(biāo)記及HMB-45陽性。②肺上皮樣血管肉瘤：是血管內(nèi)皮起源的惡性腫瘤，主要以四肢軟組織為原發(fā)病灶，可從皮膚及骨骼等處多中心發(fā)生后向全身各臟器轉(zhuǎn)移，約有10%～20%轉(zhuǎn)移至肺。原發(fā)于肺的肺上皮樣血管肉瘤十分罕見，常表現(xiàn)為偶發(fā)的雙肺多發(fā)性小結(jié)節(jié)，進展較慢，可轉(zhuǎn)移至其他部位。其病理組織學(xué)特征為獨特的肺泡內(nèi)“鑄型”生長，細胞間質(zhì)顯著嗜酸性變，腫瘤細胞異型性明顯。而PEH的腫瘤細胞異型性和核分裂象不明顯，出血、壞死較為少見。③肺血管外皮瘤：是一種超自血管外皮細胞的腫瘤。光鏡下瘤細胞通常呈短梭形、小圓形，圍繞薄壁分支狀的血管，免疫組織化學(xué)染色呈波形蛋白(vimentin)和Ⅳ型膠原陽性，S-100和CK陰性。肺血管外皮瘤與PEH來源不同[7]。④上皮樣血管瘤：是血管來源的良性腫瘤。多位于頭面部，皮下的上皮樣血管瘤通常發(fā)生于肌肉內(nèi)的血管，發(fā)生于肺及其他內(nèi)臟器官者少見。病理組織學(xué)可見血管結(jié)構(gòu)完好，由上皮樣內(nèi)皮細胞構(gòu)成，無異型性血管內(nèi)皮增生，細胞質(zhì)呈泡狀，細胞核較大，中央有核仁。

2.4治療PEH診斷明確后應(yīng)按惡性腫瘤處理，治療原則與一般惡性腫瘤相同，即以手術(shù)為主，輔以化療和放療的綜合治療。①手術(shù)治療：早期單發(fā)或病灶數(shù)較少的PEH病例如未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)首選手術(shù)切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率約為10%～20%[13]。②化學(xué)治療：已失去手術(shù)時機的患者及已施行手術(shù)的患者術(shù)后均應(yīng)采取化療。在國內(nèi)外文獻中用于PEH的化療方案尚不統(tǒng)一，療效也不確切。③放射治療：PEH對放射治療只有中低度敏感性，效果不佳。④細胞因子治療：在化療過程中加用ɑ干擾素(IFN-ɑ)或白細胞介素2(IL-2)治療PEH[14]。⑤生物分子靶向治療[15]：是近年來發(fā)展的治療惡性腫瘤的新途徑。Semenisty等[16]報道用多靶點血管內(nèi)皮生長因子受體帕唑帕尼(pazopanib) 治療1例PEH患者，阻止轉(zhuǎn)移進展，保持病情穩(wěn)定2年以上。血管內(nèi)皮抑制素是人工合成的血管生成抑制劑，屬于生物分子靶向治療，可阻斷腫瘤細胞的氧供，使腫瘤細胞處于缺氧休眠狀態(tài)，有針對性的抑制腫瘤內(nèi)新生血管生成生長，實現(xiàn)“餓死腫瘤細胞療法”的目的。有報道應(yīng)用血管內(nèi)皮抑制素通過下調(diào)趨化因子配體CXCL1抑制血管內(nèi)皮瘤的動物模型試驗[17]，尚未見有將血管內(nèi)皮抑制素(商品名恩度)應(yīng)用于臨床治療PEH報道。本文例3曾使用恩度3個療程，未見顯效。

2.5預(yù)后PEH是介于良、惡性之間的交界性腫瘤，預(yù)后介于兩者之間。如果早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，病灶單一，及時手術(shù)則預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率甚低。PEH患者生存期最長可達20余年，中位生存期為5年左右[7]。Haro等[18]報道1例42歲女性患者明確診斷后無癥狀存活4年以上。男性及年齡≥55歲者生存率降低，單純肺受累與多臟器受累患者的生存率并無明顯差異。病理檢查觀察到明顯細胞壞死、血管破壞，梭形細胞及核分裂象等異型性表現(xiàn)，出現(xiàn)消瘦、貧血、血性胸腔積液等惡性腫瘤表現(xiàn)并發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者預(yù)后不良，中位生存時間常<1年。

綜上所述，PEH雖屬于低度惡性的腫瘤，但有明顯的惡性傾向，具有復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的潛能。臨床表現(xiàn)不典型，易與多種肺部疾病混淆。臨床醫(yī)師應(yīng)了解、熟悉PEH的基本特點，對于診斷尚不明確的肺部結(jié)節(jié)或有呼吸道癥狀的患者，應(yīng)考慮到PEH這一罕見病的可能，密切隨訪復(fù)查，注意觀察分析影像學(xué)、病理學(xué)檢查特點變化，以免誤診。一旦確診應(yīng)盡可能早期手術(shù)，以免貽誤治療時機。

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