促排前不同預(yù)處理及促排卵方案影響肥胖型多囊卵巢患者妊娠結(jié)局的研究進(jìn)展

杜明澤，管一春，王興玲

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，鄭州 450052)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，約有5%～10%的育齡期婦女受此困擾，PCOS的癥狀包括稀發(fā)排卵或不排卵、卵巢囊性增大和高雄激素血癥[1]，以及增加的患糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。PCOS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不明確，但有證據(jù)表明肥胖是由胰島素抵抗所介導(dǎo)的[4]，并與月經(jīng)不規(guī)律和血清雄激素升高等臨床特征密切相關(guān)[5-7]。改善日常飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式被認(rèn)為是肥胖型PCOS首選的一線治療方案，其主要目的是控制血清雄激素正常并恢復(fù)生殖功能[4]。有證據(jù)表明生活方式的改變對(duì)于肥胖的不孕癥患者并未改善其生育結(jié)局[8]，但其是否改善了肥胖型PCOS患者的生育結(jié)局仍有待研究。

肥胖型PCOS患者減重主要通過鍛煉、節(jié)食改變生活方式或使用二甲雙胍、奧利司他、阿卡波糖等藥物來達(dá)到目的。二甲雙胍的作用機(jī)制包括降低食欲、減少能量的攝入、降低胰島素和負(fù)荷后胰島素水平以及增加瘦素的敏感性[9]。奧利司他則通過特異性地與胃腸道胰脂酶甘油三酯結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生不可逆的結(jié)合，從而降低甘油三酯的分解和吸收，使一部分甘油三酯未被吸收排出體外，與此同時(shí)，甘油三酯的分解產(chǎn)物甘油、游離脂肪酸以及甘油單脂的產(chǎn)生也減少，由于甘油、脂肪酸的存在對(duì)膽固醇的吸收有促進(jìn)作用，因此，膽固醇在小腸的吸收減少，促進(jìn)了能量負(fù)平衡而達(dá)到減重效果[10]。

一、改變生活方式

通過對(duì)患者進(jìn)行行為飲食和運(yùn)動(dòng)生活方式的干預(yù)，可以改善PCOS患者的生殖功能和代謝特征，盡管目前在PCOS患者中使用指導(dǎo)飲食和運(yùn)動(dòng)方法的證據(jù)有限，但改變生活方式可以糾正錯(cuò)誤的飲食習(xí)慣，當(dāng)患者消耗的能量超過攝入的能量時(shí)，體重就會(huì)減輕；運(yùn)動(dòng)是患者體重管理的重要組成部分，盡管節(jié)食造成的能量攝入減少會(huì)使患者體重初步減輕，但定期的運(yùn)動(dòng)有助于維持體重持續(xù)減輕，并防止體重重新恢復(fù)，改變生活方式是肥胖型PCOS患者的重要治療方法。

1.妊娠率：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，通過生活方式干預(yù)對(duì)肥胖型PCOS患者的妊娠率并無顯著性影響(RR=3.00，95%CI：0.13-71.00)[11]。另一項(xiàng)更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究也同樣證實(shí)了這一觀點(diǎn)(RR=1.72，95%CI：0.79-3.72)[12]。

2.活產(chǎn)率：關(guān)于活產(chǎn)率，兩項(xiàng)對(duì)肥胖型PCOS患者進(jìn)行生活方式干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照研究也未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異，結(jié)果分別為RR=0.92，95%CI：0.79-1.06和RR=2.35，95%CI：0.90-6.18)[11-12]。

3.流產(chǎn)率：只有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究涉及肥胖型PCOS患者的流產(chǎn)結(jié)局，該研究認(rèn)為生活方式的干預(yù)對(duì)流產(chǎn)率并無顯著影響(RR=1.37，95%CI：0.77-2.44)。

4.其它：生活方式的改變雖然并沒有改善妊娠率、活產(chǎn)率以及流產(chǎn)率，但是多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均證明了它有效地調(diào)整了患者的月經(jīng)周期(RR=3.67，95%CI：1.13-11.92)、增加了排卵率(RR=4.00，95%CI：1.25-12.84)、顯著地降低了患者體重(MD=5.00，95%CI：-6.24--3.76)。

二、藥物治療

二甲雙胍在人體內(nèi)可通過能量調(diào)節(jié)來影響人體脂的合成代謝過程，降低患者血中的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白[13]，從而減少患者的脂肪含量，進(jìn)一步減輕患者的體重。同時(shí)也有證據(jù)表明服用二甲雙胍可以降低患者血中胰島素含量。PCOS患者常伴有高胰島素血癥，服用二甲雙胍不僅可以減輕體重，也可以治療高胰島素血癥。Nestler等[14]認(rèn)為單獨(dú)使用克羅米酚檸檬酸鹽誘導(dǎo)排卵對(duì)肥胖型PCOS患者的效果最差，在這些情況下，二甲雙胍不僅可以促進(jìn)克羅米酚誘導(dǎo)的排卵，而且可以誘導(dǎo)患者自發(fā)性排卵。Moghetti等[15]對(duì)研究對(duì)象隨訪了26個(gè)月后發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍的患者中54%恢復(fù)了正常的月經(jīng)周期。相反，一些其他研究則認(rèn)為二甲雙胍在PCOS患者中無效[16]。

阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制劑，是一種治療非胰島素依賴性糖尿病的藥物，副作用較小，藥效高，作為一種降血糖藥物被廣泛應(yīng)用于臨床[17]。但其并沒有應(yīng)用于PCOS患者的治療，僅有少數(shù)研究涉及這一方面。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在使用阿卡波糖預(yù)處理PCOS患者后臨床癥狀有顯著改善[18]，在該研究中，納入了15名使用阿卡波糖+克羅米芬的患者(組1)和15名使用二甲雙胍+克羅米芬的對(duì)照組患者(組2)。組1中患者的臨床癥狀得到了改善，這可能與服藥后葡萄糖負(fù)荷后胰島素的顯著下降，黃體生成素、總睪酮和雄烯二酮濃度的降低以及性激素結(jié)合球蛋白濃度的增加有關(guān)，同時(shí)該研究也觀察到兩組患者正常月經(jīng)周期的發(fā)生率都得到了改善，大多數(shù)患者的胰島素抵抗得到緩解，LH/FSH比值降至<2，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿卡波糖的腸內(nèi)吸收率(0.5%～1.7%)低于二甲雙胍，該特征減少了與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，例如腹脹、腸胃氣脹和腹瀉，通過逐漸增加阿卡波糖的使用時(shí)間可將這些不利影響降至最低，另外阿卡波糖不會(huì)導(dǎo)致低血糖或乳酸酸中毒。而二甲雙胍最常見的副作用是惡心、嘔吐、疲勞、腹瀉，特別對(duì)于慢性腎功能衰竭患者尤為嚴(yán)重。因此在使用二甲雙胍期間應(yīng)觀察患者的腎功能指標(biāo)。此外二甲雙胍還減少了維生素B12在腸道的吸收[19]。阿卡波糖和二甲雙胍均可改善對(duì)克羅米芬反應(yīng)差的PCOS患者的內(nèi)分泌并改善排卵。然而，阿卡波糖比二甲雙胍更有利于患者體重的下降。

奧利司他是一種強(qiáng)效的選擇性胃腸道脂肪酶抑制劑，其作用機(jī)制是通過抑制胰酶、胃腸道中脂肪酶的作用，進(jìn)而降低食物中脂肪的分解吸收。一項(xiàng)針對(duì)101名PCOS女性的研究顯示，奧利司他聯(lián)合生活方式的改變顯著降低了PCOS患者的體重[20]，并改善PCOS患者的內(nèi)分泌以及代謝參數(shù)，對(duì)患者產(chǎn)生有益的影響。另一項(xiàng)研究顯示使用24周奧利司他合并生活方式干預(yù)有效地降低了患者體重，同時(shí)也降低了雄激素和胰島素。在進(jìn)行藥物干預(yù)之前，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)改變生活方式的重要性。很多研究都證明奧利司他和二甲雙胍對(duì)肥胖型PCOS患者很有效，但與二甲雙胍相比奧利司他的副作用小、耐受性好，更優(yōu)于二甲雙胍。

三、促排方案

激動(dòng)劑長方案和拮抗劑方案是PCOS患者在臨床中常用的促排方案，理論上拮抗劑方案可以降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生。但對(duì)于拮抗劑方案是否改善治療的妊娠結(jié)局，仍有待于進(jìn)一步研究。

1.獲卵數(shù)：有一些研究認(rèn)為，PCOS患者使用激動(dòng)劑長方案的獲卵數(shù)多于拮抗劑方案[21-22]；但是也有一部分研究認(rèn)為，兩種方案的獲卵數(shù)沒有顯著差異[23-26]，目前這一結(jié)論充滿爭議，一項(xiàng)近期薈萃分析認(rèn)為，采用激動(dòng)劑長方案可以取得更多的獲卵數(shù)(平均差-1.61；95%CI：-3.12--0.10)[27]。

2.臨床妊娠率：Haydardedeoglu等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)271個(gè)周期的隨機(jī)對(duì)照研究得出結(jié)論，兩種促排方案未對(duì)臨床妊娠率有任何影響(OR=1.03，95%CI：0.64-1.65)；另一項(xiàng)209個(gè)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也得出了相同的結(jié)論(OR=0.99，95%CI：0.57-1.73)[25]。其他一些研究也均支持這一觀點(diǎn)[21，23-24，28-30]，但有一項(xiàng)研究卻認(rèn)為拮抗劑方案會(huì)提高PCOS患者的臨床妊娠率(OR=0.29，95%CI：0.12-0.70)[22]。

3.持續(xù)妊娠率：Lainas等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為這兩種方案對(duì)持續(xù)妊娠率沒有影響(OR=1.18，95%CI：0.68-1.96)，其它研究也認(rèn)同這一觀點(diǎn)[24-25，28-29]。但目前沒有證據(jù)表明激動(dòng)劑長方案和拮抗劑方案會(huì)對(duì)持續(xù)妊娠率產(chǎn)生影響。

4.卵巢過度刺激發(fā)生率：Lainas等[30]對(duì)220個(gè)周期的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，使用拮抗劑方案可以降低OHSS的發(fā)生(OR=0.43，95%CI：0.25-0.73)，也有一些文章得出了同樣的結(jié)論[24，28]。但也有學(xué)者并不認(rèn)同這一觀點(diǎn)[22-23，29，31]。一項(xiàng)近期的薈萃分析指出，對(duì)比激動(dòng)劑方案，拮抗劑方案可以降低PCOS患者OHSS的發(fā)生[32]。但由于不同研究對(duì)卵巢過度刺激的定義不一致，這一結(jié)論仍有待更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髷?shù)據(jù)研究來證實(shí)。

綜上所述，目前并未發(fā)現(xiàn)改變生活方式以及促排前服用二甲雙胍、阿卡波糖、奧利司他等藥物會(huì)改善妊娠結(jié)局，亦沒有證據(jù)表明3種藥物哪一種對(duì)肥胖型PCOS患者更有效，但目前臨床主要應(yīng)用二甲雙胍來對(duì)肥胖型PCOS患者進(jìn)行預(yù)處理，哪種藥物更適合肥胖型PCOS患者需要進(jìn)一步大數(shù)據(jù)的研究來證明，但是生活方式的改變以及藥物的干預(yù)可以改善患者的內(nèi)分泌以及代謝的狀態(tài)，如何改善肥胖型PCOS患者的促排前狀態(tài)以及妊娠結(jié)局仍有待更深入的研究和探索。激動(dòng)劑長方案與拮抗劑方案這兩種常規(guī)方案對(duì)PCOS患者的助孕結(jié)局并沒有顯著影響，是否有方案更適用于PCOS患者仍有待進(jìn)一步研究。