早發(fā)型與晚發(fā)型帕金森病震顫特征比較

柳竹，馮濤，王雪梅，王展，楊雅琴，馬惠姿

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)變性病科，北京市100050

帕金森病存在明顯臨床異質(zhì)性，如發(fā)病年齡、疾病進(jìn)展速度、運(yùn)動障礙的程度和類型等，因此可以分為不同亞型。1987年Quinn等首先提出發(fā)病年齡在21～40歲典型特發(fā)性帕金森病為青年型帕金森?。话l(fā)病年齡＜21歲的稱為少年型帕金森病。近來多數(shù)文獻(xiàn)將起病年齡20～50歲稱為早發(fā)型帕金森病(young onset Parkinson's disease,YOPD)，起病年齡＞50歲稱為晚發(fā)型帕金森病(late onset Parkinson's disease,LOPD)[1-2]。既往研究認(rèn)為，YOPD與LOPD不同，YOPD對抗帕金森病藥物，特別是左旋多巴治療反應(yīng)良好，疾病進(jìn)展緩慢(平均可達(dá)20年以上)[3]，認(rèn)知功能保留較好，但出現(xiàn)各種運(yùn)動并發(fā)癥的概率極高(92%)，有70%YOPD出現(xiàn)異動[4]。也有報(bào)道稱，YOPD出現(xiàn)的震顫多為姿勢性或不規(guī)律性，而非帕金森病特有的靜止性震顫[5]。本研究探討YOPD與LOPD患者的震顫部位、震顫方式、靜止性震顫和姿勢性震顫頻率、振幅和震顫形式的異同，以及急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)改善率的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)觀察2017年3月至9月本院神經(jīng)內(nèi)科住院的帕金森病患者70例，患者至少具有一側(cè)上肢靜止性或姿勢性震顫，根據(jù)國際帕金森病和運(yùn)動障礙學(xué)會(International Parkinson and Movement Disorder Society,MDS)2015年帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]符合臨床確診帕金森病，排除繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加征或多巴反應(yīng)肌張力障礙。

將發(fā)病年齡≤50歲的患者納入YOPD組，＞50歲納入LOPD組。

本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2 評價(jià)方法

詳細(xì)記錄臨床信息并填寫調(diào)查問卷，內(nèi)容包括性別、發(fā)病年齡、病程、現(xiàn)使用藥物情況等。所有研究對象均由2名運(yùn)動障礙?？漆t(yī)生測評Hoehn-Yahr分期、運(yùn)動障礙疾病協(xié)會修訂統(tǒng)一帕金森病評定量表(Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale,MDS-UPDRS)及急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)，并由經(jīng)過培訓(xùn)的專科醫(yī)師行震顫分析。

1.2.1 運(yùn)動障礙

采用MDS-UPDRS第Ⅲ部分(運(yùn)動功能)。疾病嚴(yán)重程度依據(jù)Hoehn-Yahr(H-Y)分期量表，將疾病分為5期，均在關(guān)期進(jìn)行測量。

1.2.2 急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)

患者經(jīng)心電圖、肝腎功能、皮膚檢查、眼壓測定等排除禁忌癥，簽署知情同意書后，行該診斷試驗(yàn)。試驗(yàn)前12 h停服左旋多巴、復(fù)方多巴及其他抗帕金森病藥物，試驗(yàn)前72 h停服多巴胺能受體激動劑。采用階梯式給藥方法予左旋多巴/芐絲肼(美多芭，上海羅氏制藥公司)，劑量依次為50/12.5 mg、100/25 mg、150/37.5 mg、200/50 mg；如果小劑量即可達(dá)30%治療有效率，則不再進(jìn)行下一劑量，否則逐漸增加劑量，直至1片(200/50 mg)。晨起空腹服藥，服藥前予多潘立酮10 mg以減輕胃腸道不良反應(yīng)。由2名未參加患者篩選的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行評定，采用MDS-UPDRS第Ⅲ部分評價(jià)服藥前及服藥后1 h、2 h和3 h臨床改善率，計(jì)算最大改善率：

在試驗(yàn)過程中監(jiān)測心率、血壓等，記錄不良反應(yīng)。

1.2.3 震顫分析

應(yīng)用Nicolet EDX十導(dǎo)聯(lián)肌電圖儀，包括4對肌電圖表面電極和2個(gè)壓阻加速計(jì)。肌電圖放大器靈敏度100 μV/100 ms，低頻濾波10.0 Hz，高頻濾波1000.0 Hz。壓阻加速計(jì)靈敏度2.2 mV/g，低頻濾波0.5 Hz，高頻濾波30.0 Hz。

將4對表面電極的記錄電極分別放置在患者雙側(cè)尺側(cè)腕屈肌和尺側(cè)腕伸肌肌腹上，參考電極放置在相應(yīng)的肌腱上，2個(gè)加速計(jì)分別放置在雙側(cè)手背第3掌骨遠(yuǎn)端距掌指關(guān)節(jié)2 cm。采集患者3種狀態(tài)下的數(shù)據(jù)。①靜止?fàn)顟B(tài)：患者舒適地坐在有扶手的靠背椅上，雙側(cè)前臂和雙手完全放松置于扶手上。②姿勢狀態(tài)：患者坐在靠背椅上，雙手前平舉，手腕伸直。③患者坐在靠背椅上，雙手分別緊握質(zhì)量1000 g重物，雙前臂側(cè)平舉。每種狀態(tài)記錄30 s。采用震顫分析軟件TRAS系統(tǒng)對震顫進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。記錄3種狀態(tài)下震顫優(yōu)勢頻率、震顫振幅及震顫節(jié)律形式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS l9.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用(xˉ±s)表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布計(jì)量資料用M(Ql,Qu)表示，采用兩成組資料秩和檢驗(yàn)。震顫部位、震顫形式、震顫特征發(fā)生頻數(shù)分布行χ2檢驗(yàn)。病程與不同狀態(tài)下震顫頻率、振幅，以及震顫評分、MDS-UPDRS第Ⅲ部分強(qiáng)直與運(yùn)動遲緩評分行Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

YOPD組23例，LOPD組47例。YOPD組較LOPD組明顯年輕(p＜0.01)，H-Y分期疾病嚴(yán)重程度輕(p＜0.05)。兩組間性別、病程、MDS-UPDRS第Ⅲ部分評分和震顫評分均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。在病程早期(≤5年)，YOPD組左旋多巴等效劑量少于LOPD組(p＜0.05)，中晚期(＞5年)無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組不同病程左旋多巴等效劑量比較(mg)

2.2 震顫特征

YOPD與LOPD均以上肢受累多見，靜止性震顫+姿勢性震顫的混合性震顫多見，在震顫部位和震顫類型上無顯著性差異(P＞0.05)，靜止性震顫和姿勢性震顫的震顫形式無顯著性差異(P＞0.05)；靜止、姿勢、和持物狀態(tài)下，震顫頻率、振幅無顯著性差異(P＞0.05)。YOPD組靜止性震顫頻率在典型4～6 Hz的患者比例多于LOPD組(p＜0.05)。見表3～表5。

2.3 急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)治療效果

兩組予急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)，震顫和MDS-UPDRS第Ⅲ部分最大改善率均無顯著性差異(P＞0.05)。見表6。

2.4 病程的影響

LOPD組病程與強(qiáng)直與運(yùn)動遲緩評分呈正相關(guān)(r=0.34,P=0.02)。LOPD組各項(xiàng)指標(biāo)均與病程無相關(guān)性(P＞0.05)。

表3 兩組震顫部位和震顫方式比較(n)

表4 兩組不同狀態(tài)下震顫頻率與振幅比較

表5 兩組靜止性震顫和姿勢性震顫中震顫形式比較(n)

表6 兩組予急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)改善率比較(%)

3 討論

帕金森病是中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病年齡通常為50歲以上，多項(xiàng)研究證實(shí)，帕金森病的發(fā)生發(fā)展與老年化密切相關(guān)[8-9]。而YOPD則與遺傳因素關(guān)系密切[10-11]。提示YOPD與LOPD病因可能不同。

YOPD與LOPD臨床表現(xiàn)也存在差異，如起病癥狀、多巴胺治療反應(yīng)、病程、認(rèn)知障礙發(fā)生率等[12]。LOPD首發(fā)癥狀更典型，以震顫、強(qiáng)直、動作遲緩等混合癥狀起病多見，臨床特點(diǎn)則集中于步態(tài)障礙[13]；而YOPD主要以不典型癥狀起病，如雙側(cè)肢體對稱起病，對左旋多巴治療效果好但易早期出現(xiàn)異動癥，疾病進(jìn)展更為緩慢等[14]。本研究顯示，在具有震顫癥狀患者中，YOPD較LOPD患者年齡小，病情輕，相對良性，與既往非震顫患者的研究一致[14]。

柏雪等[5]總結(jié)，YOPD起病特點(diǎn)為震顫發(fā)生率低，50%患者病初無震顫表現(xiàn)，50%患者自始至終均無震顫表現(xiàn)；震顫多為不典型的姿勢性或不規(guī)律性。早期研究認(rèn)為YOPD少見震顫，且多為姿勢性震顫，震顫特點(diǎn)與典型帕金森病不同。但近年來也有研究認(rèn)為[15]，以往YOPD研究中部分患者的震顫被誤診為特發(fā)性震顫，使YOPD診斷延誤，震顫被低估。本研究顯示，有震顫表現(xiàn)的YOPD患者中，靜止性震顫并不少見，發(fā)病早期即可表現(xiàn)為經(jīng)典的5 Hz左右靜止性交替性震顫，且YOPD多見經(jīng)典4～6 Hz交替震顫，有益于帕金森病的診斷。間接證實(shí)以往研究對因震顫就診的中青年患者患有帕金森病的低估。

震顫分析可以提供震顫頻率、震顫方式等信息。YOPD雖發(fā)病年齡不同于典型帕金森病，卻在病程早期即可有典型帕金森病震顫表現(xiàn)。我們認(rèn)為，對于≤50歲的青中年患者因震顫就診，如有條件應(yīng)行震顫分析檢查，可以協(xié)助YOPD診斷。

急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)對判斷和診斷帕金森病有重大作用[6-7]。本研究顯示，急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)同樣有助于YOPD診斷。

本研究顯示，有震顫的YOPD患者，病程早期左旋多巴等效劑量少于LOPD，強(qiáng)直與運(yùn)動遲緩評分不隨病程進(jìn)展而明顯增高。根據(jù)中國帕金森病治療指南[16]，不伴有認(rèn)知功能障礙的YOPD患者早期多使用受體激動劑，LOPD患者則一般首選復(fù)方左旋多巴治療；受體激動劑對等的左旋多巴有效劑量較小，可能是早期YOPD左旋多巴等效劑量小于LOPD的原因。但在中晚期，YOPD多巴胺能藥物劑量增加，與LOPD差距縮小。也可能為有震顫表現(xiàn)YOPD較LOPD發(fā)展緩慢，相對良性，早期對多巴胺類藥反應(yīng)良好，可在一段時(shí)間內(nèi)維持較小劑量，劑末現(xiàn)象不明顯。Pagano等[3]發(fā)現(xiàn)，LOPD有更嚴(yán)重的運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀，多巴胺源腦內(nèi)示蹤劑DaTSCAN顯像多巴胺能神經(jīng)元功能失調(diào)更明顯，腦脊液中α-突觸核蛋白和tau蛋白減少更顯著。臨床病理也證實(shí)，發(fā)病年齡越晚，Lewy體形成和分布越多，證實(shí)LOPD多巴胺能神經(jīng)元損害更顯著。另有研究發(fā)現(xiàn)，LOPD患者神經(jīng)系統(tǒng)退行性變較YOPD更快、更廣泛，但具體機(jī)制仍不清楚[13]。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，YOPD多表現(xiàn)為經(jīng)典帕金森震顫；震顫分析可以幫助年輕震顫患者鑒別病因。YOPD對急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)有較好反應(yīng)，可作為帕金森病的輔助診療手段。但本研究為橫斷面研究，且樣本量較小，有待于更多大樣本隊(duì)列研究進(jìn)一步探索YOPD震顫的表現(xiàn)特征。

[1]Arshad AR,Sulaiman SA,Saperi AA,et al.MicroRNAs and target genes as biomarkers for the diagnosis of early onset of Parkinson disease[J].Front Mol Neurosci,2017,10:352.

[2]Mehanna R,Moore S,Hou JG,et al.Comparing clinical features of young onset,middle onset and late onset Parkinson's disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2014,20(5):530-534.

[3]Pagano G,Ferrara N,Brooks DJ,et al.Age at onset and Parkinson disease phenotype[J].Neurology,2016,86(15):1400-1407.

[4]Ku S,Glass GA.Age of Parkinson's disease onset as a predictor for the development of dyskinesia[J].Mov Disord,2010,25(9):1177-1182.

[5]柏雪,胡鳳云.青年型帕金森病診斷與治療[J].中國實(shí)用醫(yī)刊,2013,40(21):89-90.

[6]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016年)[J].中華神經(jīng)科雜志,2016,49(4):268-271.

[7]Postuma RB,Berg D,Stern M,et al.MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease[J].Mov Disord,2015,30(12):1591-1601.

[8]Abdullah R,Basak I,Patil KS,et al.Parkinson's disease and age:The obvious but largely unexplored link[J].Exp Gerontol,2015,68:33-38.

[9]Bobela W,Aebischer P,Schneider BL.Alpha-synuclein as a mediator in the interplay between aging and Parkinson's disease[J].Biomolecules,2015,5(4):2675-2700.

[10]Huang Y,Wang G,Rowe D,et al.SNCA Gene,but Not MAPT,influences onset age of Parkinson's disease in Chinese and Australians[J].Biomed Res Int,2015,2015:135674.

[11]Thenganatt MA,Jankovic J.Parkinson disease subtypes[J].JAMA Neurol,2014,71(4):499-504.

[12]馮濤,陳李.早發(fā)型帕金森病及其基因研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(8):729-731.

[13]李芳菲,馮濤.早發(fā)型帕金森病研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(6):663-664.

[14]萬志榮,商夢晴,馮濤.早發(fā)型帕金森病患者臨床特征橫斷面調(diào)查分析[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2015,10(5):409-431.

[15]Rana AQ,Siddiqui I,Yousuf MS.Challenges in diagnosis of young onset Parkinson's disease[J].J Neurol Sci,2012,323(1-2):113-116.

[16]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南(第三版)[J].中華神經(jīng)科雜志,2014,47(6):428-433.