葉酸治療慢性腎衰竭患者高同型半胱氨酸血癥的研究

楊剛 許舒千 王艷 黃泊浩 班偉 白自躍 楊占路 高晗 李振祿

【摘要】目的 了解慢性腎衰竭（CRF）維持性血液透析患者血清同型半胱氨酸（Hcy）情況及葉酸治療最佳劑量。方法 隨機(jī)抽取我院資料完整的75例慢性腎衰竭行維持性血液透析患者空腹抽血，測(cè)定透析前血清Hcy的數(shù)值，并對(duì)高同型半胱氨酸血癥（HHcy）患者分成二個(gè)階段治療：第一階段，隨機(jī)抽取CRF伴HHcy75例，口服葉酸10 mg/d，45天后抽血測(cè)Hcy；第二階段，將口服葉酸10 mg/d，45天后血清Hcy仍高于正常值的患者，隨機(jī)抽取36例，改成葉酸15 mg/d，45天后測(cè)血清Hcy。結(jié)論 在患者選擇適合自己不同降壓藥物并控制好血壓的情況下，葉酸15 mg/d是治療CRF患者高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的最佳劑量。

【關(guān)鍵詞】慢性腎衰竭；同型半胱氨酸；葉酸

【中圖分類號(hào)】R692.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.28..02

【Abstract】Objective To investigate the serum homocysteine （ Hcy ） and the best dose of folic acid in maintenance hemodialysis patients with chronic renal failure （CRF）.Methods A total of 75 patients with chronic renal failure undergoing maintenance hemodialysis were randomly selected to determine the value of Hcy before dialysis， and the patients with hyperhomocysteinemia were divided into two stages： the first stage， the CRF with hhcy in 75 cases，folic acid 10 mg / d，and 45 days after oral determination of Hcy；In the second stage， the serum Hcy levels were still higher than normal in 45 days after oral folic acid 10 mg / d， 36 patients were randomly selected， and the serum Hcy was measured 45 days after the treatment with folic acid 15 mg/d.Conclusion Folic acid 15 mg / d is the best dose for the treatment of hyperhomocysteinemia （ hhcy ） in patients with CRF，when the patients choose their antihypertensive drugs and control their blood pressure.

【Key words】Chronic renal failure；homocysteine；folic acid

慢性腎衰竭（CRF）是指各種病因引起腎臟病變，并引起腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降及相關(guān)代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征。當(dāng)肌酐清除率降至<10ml/min，血肌酐>707 umol/L，伴有明顯代謝性酸中毒癥狀時(shí)，需要行透析治療[1]。

同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，是能量代謝時(shí)的重要中間產(chǎn)物，葉酸是Hcy代謝的輔酶，葉酸缺乏直接導(dǎo)致Hcy的升高。

目前HHcy被認(rèn)為是心血管疾病的一個(gè)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

國(guó)內(nèi)胡大一教授等人對(duì)HHcy作了詳細(xì)研究指出HHcy定義：Hcy≥10 umol/L。近年來(lái)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)CRF患者的Hcy升高都給予了關(guān)注。CRF患者的Hcy升高可能與葉酸、維生素B12攝入量不足，腎小球?yàn)V過(guò)率下降等病因有關(guān)。CRF患者血液透析時(shí)也會(huì)丟失一部分葉酸。我們對(duì)口服葉酸治療CRF患者HHcy劑量進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究以我院血液透析科資料完整的患者中，隨機(jī)抽取75例CRF患者為研究對(duì)象，測(cè)量血液透析前空腹血漿同型半胱氨酸（Hcy）、血總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、血糖（FBG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL），按中國(guó)高血壓防治指南2010年關(guān)于Hcy≥10 umol/L診為HHcy的規(guī)定，確診HHcy患者75例，發(fā)病率為100%。

1.2 研究方法

葉酸片：天津力生制藥股份有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字—H 12020215 包裝5 mg×100。將患者分為二個(gè)階段治療：第一階段，將CRF合并HHcy75例患者，口服葉酸10mg/d；第二階段，將口服葉酸10 mg/d 45天后血清Hcy仍高于正常值的患者，隨機(jī)抽取36例，口服葉酸15 mg/d，45天后抽血復(fù)查Hcy。研究顯示，慢性腎衰竭患者伴HHcy，口服葉酸15 mg/d為降低Hcy最佳劑量。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究測(cè)定采用深圳萬(wàn)瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的同型半胱氨測(cè)定試劑盒（酶法），參考范圍5～15 umol/L。

（2）按照《中國(guó)高血壓防治指南》2010年規(guī)定H型高血壓（HHT）定義，Hcy≥10 umol/L合并原發(fā)性高血壓。

（3）除外醉酒和藥物對(duì)Hcy的影響。

（4）除外合并有嚴(yán)重肝功能不全及免疫系統(tǒng)等疾病患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例（n），百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

我院透析患者75例，糖尿病腎病15例，占20%；慢性腎炎36例，占48%；高血壓腎病8例，占10.7%，多囊腎7例，占9.3%，痛風(fēng)腎1例，占1.3%，馬兜鈴酸腎病1例，占1.3%，另病因不明者7例，占9.3%；男性49例，占65.3%，女性26例，占34.7%，男性比女性高30.6%，兩者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），見(jiàn)表1。

葉酸治療第一階段，CRF合并HHcy患者75例，在患者服用適合自己降壓藥的情況下口服葉酸10 mg每日1次。服藥前及服藥后45天分別抽血測(cè)血漿Hcy值。測(cè)得服藥前Hcy平均值69.46±40.66?mol/L，服藥后Hcy平均值（31.39±10.54）?mol/L，Hcy下降54.81%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。見(jiàn)表2。

葉酸治療第二階段，在患者選擇適合自己的降壓藥物情況下，將口服葉酸10mg/d 45天后血清Hcy仍高于正常值的患者，隨機(jī)抽取36例，改成葉酸15mg/d，45天后測(cè)血清Hcy。服藥前Hcy平均值33.93±9.49?mol/L，服藥后平均值22.69±5.90?mol/L，前后下降21.37%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。見(jiàn)表3。

3 討 論

文獻(xiàn)報(bào)道慢性腎衰竭維持性血液透析患者，血清葉酸水平低于正常健康人群，血液透析可使血清葉酸部分丟失。在慢性腎衰竭血液透析患者補(bǔ)充葉酸，補(bǔ)充葉酸劑量目前爭(zhēng)議不一，多數(shù)醫(yī)生補(bǔ)充葉酸是對(duì)慢性腎衰患者治療貧血，而葉酸治療慢性腎衰竭的HHcy不夠重視。

慢性腎衰竭發(fā)病機(jī)制眾說(shuō)不一，但20世紀(jì)八十年代Brenner腎小球高濾過(guò)學(xué)說(shuō)得到大家公認(rèn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)慢性腎衰竭的殘余腎單位腎小球率過(guò)濾Sinqle nephren GFR（SNGFR）增高（高濾過(guò)）血流量增高（高灌注）和毛細(xì)血管跨膜壓增高（高壓力）成為患者三高學(xué)說(shuō)，或稱腎小球高濾過(guò)學(xué)說(shuō)。其產(chǎn)生機(jī)制主要是殘余腎單位入球A較出球小A擴(kuò)張更加顯著所致。一般認(rèn)為入球小A擴(kuò)張與擴(kuò)血管物質(zhì)前列腺素分泌過(guò)多，以及對(duì)血管緊張素Ⅱ（AnqⅡ）不敏感有關(guān)。而出球小A擴(kuò)張較少則該動(dòng)脈對(duì)AnqⅡ敏感性增強(qiáng)有關(guān)。入球小動(dòng)脈對(duì)AnqⅡ敏感性降低與局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞素質(zhì)血管舒張因子（EDRF）現(xiàn)主要是NO分泌增多有關(guān)。

在“三高”血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)下，腎小球可顯著擴(kuò)展進(jìn)而牽拉系膜細(xì)胞，周期性機(jī)械性牽拉系膜細(xì)胞，可以使膠原Ⅳ、Ⅰ、Ⅱ纖維鏈接蛋白和層粘連蛋白合成曾多、細(xì)胞外基質(zhì)增多，腎小球肥大在某些程度內(nèi)得到緩沖，并減輕腎小球壓力，增加腎小球順應(yīng)性。然而大量細(xì)胞外基質(zhì)積聚加以“三高”引起腎小球細(xì)胞形態(tài)和功能異常，又會(huì)使腎小球進(jìn)一步損傷，最終發(fā)展成不可逆的病理即腎小球硬化。腎小球硬化是腎臟纖維化腎臟失去功能，而形成CRF。為維持生命，只有進(jìn)行血液透析或者腹膜透析。病人在血液透析或腹膜透析時(shí)可引起血清葉酸部分丟失，因而需要補(bǔ)充葉酸。

HHcy對(duì)血管細(xì)胞直接毒性作用，特別是腎毛細(xì)血管三高情況下，更易使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能減退。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO減少，產(chǎn)生大量氧自由基，釋放內(nèi)皮素明顯升高，使血管收縮功能障礙，刺激血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增值，并向內(nèi)膜下移動(dòng)，吞噬過(guò)氧化物形成動(dòng)脈粥樣硬化特征性泡沫細(xì)胞，促進(jìn)血小板激活凝血和纖溶紊亂，形成微血栓，并進(jìn)一步使腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈閉塞，腎小球進(jìn)一步萎縮[2-3]。

我們認(rèn)為CRF一定要補(bǔ)充較大劑量葉酸，盡量延緩腎A及腎臟微小A硬化[4]，延緩腎小球硬化時(shí)間和病理變化，緩解CRF病程進(jìn)展[5]。

本研究75例CRF患者證實(shí)，全部病例患者血漿Hcy都高于正常水平，即CRF患者伴HHcy患病率為100%。75例CRF患者口服葉酸10mg/日使Hcy平均值下降54.81%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P<0.05。將口服葉酸10mg/d 45天后血清Hcy仍高于正常值的患者，隨機(jī)抽取36例，改成葉酸15mg/d，45天后測(cè)血清Hcy。治療前后Hcy平均值下降21.37%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P<0.05。

我們認(rèn)為CRF伴HHcy者口服葉酸劑量為15mg/d最佳。

參考文獻(xiàn)

[1] 慢性腎功能不全患者血清葉酸水平及其相關(guān)分析.2013.3大連醫(yī)科大學(xué)

[2] 陳繼中，王艷鋒，陳小園，等.維持性血液透析患者血漿同型半胱氨酸水平及葉酸，維生素B12的干預(yù)效果[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2011， 26（6）：410-412.

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[5] 楊志娜，田衛(wèi)東，崔 征，等.血清同型半胱氨酸水平與慢性腎功能不全分期的相關(guān)性分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，32（5）： 605-606.

本文編輯：李 豆