氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集臨床療效的Meta分析及用藥策略

陳寶婷 陳熹 趙奎君 鐘萌 黃鳳 續(xù)暢

[摘要] 目的 采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集臨床療效及用藥策略。 方法 通過(guò)檢索CNKI、VIP、CBM disc、WANFANG DATA及Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集所有關(guān)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入7篇病例對(duì)照研究，患者累計(jì)1062例。Meta分析結(jié)果顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可顯著降低血小板聚集率（P<0.05）和纖維蛋白原水平，從而顯著提高兩藥抗血小板的作用。 結(jié)論 氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合抗血小板聚集具有協(xié)同作用。

[關(guān)鍵詞] 氯吡格雷；阿司匹林；血小板聚集率；Meta 分析；用藥策略

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）06-0098-04

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and drug strategy of clopidogrel combined with aspirin in the anti-platelet aggregation by Meta analysis. Methods All randomized controlled trials on the anti-platelet aggregation treated with clopidogrel combined with aspirin were collected by searching CNKI， VIP， CBM disc， WANFANG DATA and Pubmed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results 7 case-control studies were included， with a total of 1062 patients. Meta-analysis showed that clopidogrel combined with aspirin significantly reduced platelet aggregation rate（P<0.05） and fibrinogen levels， thereby significantly increasing the antiplatelet effect of the two drugs. Conclusion Clopidogrel combined with aspirin has a synergistic effect in anti-platelet aggregation.

[Key words] Clopidogrel； Aspirin； Platelet aggregation rate； Meta analysis； Drug strategy

血栓性疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康與生命的疾病。血栓可造成血管堵塞，從而使血液供應(yīng)或回流受阻，造成組織器官缺血缺氧或充血[1]?？寡“寰奂欠乐窝ǖ闹匾胧2]，目前臨床常用的抗血小板聚集藥物有阿司匹林與氯吡格雷。自20世紀(jì)60年代以來(lái)，阿司匹林一直是抗血小板治療的基礎(chǔ)用藥，廣泛應(yīng)用于心腦血管病的治療與預(yù)防[3]。但阿司匹林抗血小板聚集作用較弱，且部分患者對(duì)該藥不甚敏感，此外還頻發(fā)胃酸、胃脹、噯氣等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)[4-5]。氯吡格雷則是一種新型的抗血小板聚集藥物，可顯著減少各類心腦血管疾病缺血事件的發(fā)生[6-7]。但也有相關(guān)研究表示單純采用氯吡格雷抗血小板聚集的療效并不顯著，且容易產(chǎn)生氯吡格雷抵抗[8-9]。針對(duì)該情況近年來(lái)我國(guó)醫(yī)務(wù)人員嘗試將兩藥聯(lián)用并取得了較好的療效[10-13]，為客觀評(píng)價(jià)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在抗血小板聚集方面的臨床效果，本研究擬對(duì)近年來(lái)所有關(guān)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集的臨床研究進(jìn)行匯總歸納，并通過(guò)Meta分析建立數(shù)字化指標(biāo)系統(tǒng)評(píng)價(jià)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集的療效，從而為臨床的合理用藥及藥物治療研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

英文以“Asprin”、“Clopidogrel”、”Platelet aggregation”為檢索詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)；中文以“阿司匹林”、“氯吡格雷”、“血小板聚集”為檢索詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM disc）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WANFANG DATA）和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），檢索年限為建庫(kù)至2017年12月。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：現(xiàn)已公開發(fā)表的阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)，不限文種，不限研究年限，不限研究地域。②研究對(duì)象：采用抗血小板藥物治療的所有人群（包括冠心病、缺血性卒中、心力衰竭患者、腦梗死患者、心絞痛、健康人群等），不限性別、年齡、種族、地域及病程。③治療措施：各患者在治療前均未服用其他抗血小板藥物，對(duì)照組均為口服阿司匹林治療，觀察組均為口服氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合治療，治療周期均不低于14 d。④評(píng)價(jià)指標(biāo)：治療后的血小板聚集率、纖維蛋白原水平、臨床療效。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)?zāi)康牟环媳狙芯磕康牡奈墨I(xiàn)；②每組例數(shù)少于20例的文獻(xiàn)；③治療方法及服藥劑量不相同的文獻(xiàn)；④資料質(zhì)量差或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤綜述、評(píng)論等體裁；⑥細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入文獻(xiàn)的分析數(shù)據(jù)包括血小板聚集率、纖維蛋白原水平、臨床療效，每個(gè)數(shù)據(jù)均以95%置信區(qū)間（95%CI）來(lái)表示其效應(yīng)量。本研究采用Chi2檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性，若文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（I2≤50%，P≥0.1），則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（I2>50%，P<0.1），則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并討論導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。最終采用森林圖與倒漏斗圖表示各數(shù)據(jù)的分析結(jié)果及發(fā)表的偏倚性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

見(jiàn)圖1。按“1.1文獻(xiàn)檢索策略”所述方法檢索國(guó)內(nèi)外各數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得原始文獻(xiàn)158篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要將基礎(chǔ)研究（細(xì)胞或動(dòng)物試驗(yàn)）、綜述、病例報(bào)告、題錄重復(fù)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)總計(jì)130篇剔除，下載全文28篇。剔除非RCT研究、實(shí)驗(yàn)對(duì)照或結(jié)局指標(biāo)與本研究不相符、數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)等文獻(xiàn)最終納入文獻(xiàn)7篇，共計(jì)1062例患者，見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 血小板聚集率 納入文獻(xiàn)7篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=98%（>50%），P<0.00001（<0.1），表明各納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的患者的血小板聚集率顯著低于僅采用阿司匹林進(jìn)行治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-8.17，95%CI（-10.70，-5.65），P<0.00001]。

2.2.2 纖維蛋白原水平 納入文獻(xiàn)4篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=99%（>50%），P<0.00001（<0.1），表明各納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的患者的纖維蛋白原水平顯著低于僅采用阿司匹林進(jìn)行治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.13， 95%CI（-0.20，-0.07），P=0.0001<0.01]。

2.2.3 治療效果 納入文獻(xiàn)4篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%（<50%），P=0.39（>0.1），表明各納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林聯(lián)合治療的患者的總有效人數(shù)顯著高于僅采用阿司匹林進(jìn)行治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18，95%CI（1.10，126），P<0.00001]。

3 討論

3.1 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集的臨床療效

氯吡格雷是一種二磷腺苷（ADP）受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，阻斷纖維蛋白原與血小板表面特異糖蛋白GPⅡb/Ⅲa（αⅡb、β3、CD41 /CD61）受體的結(jié)合，使血小板聚集有關(guān)的酶活性受阻，從而抑制血小板聚集。阿司匹林則通過(guò)抑制血小板環(huán)氧化酶阻斷TXA2的生物合成而抑制血小板聚集。在血小板聚集反應(yīng)中，TXA2與ADP是兩個(gè)相互獨(dú)立的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)抑制這兩個(gè)環(huán)節(jié)將比單獨(dú)抑制其中一個(gè)環(huán)節(jié)的抗凝效果更為顯著。另外，氯吡格雷不會(huì)對(duì)阿司匹林作用于環(huán)氧化酶產(chǎn)生較強(qiáng)的干擾，因此將這兩種藥物聯(lián)用可以實(shí)現(xiàn)抗血小板聚集的協(xié)同作用。本研究結(jié)果也同樣顯示，采用氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療患者的血小板聚集率及纖維蛋白原水平均顯著低于單用阿司匹林治療的患者（P<0.01），這表明氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用能更為強(qiáng)效的抑制血小板聚集。

3.2 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集的用藥策略

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集療效較為肯定?？v觀納入文獻(xiàn)，各研究者對(duì)阿司匹林的用法用量均為口服100 mg/d，氯吡格雷的用法用量均為口服75 mg/d，治療平均周期為16.3 d。

本研究肯定了氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用抗血小板聚集的臨床療效，但對(duì)其作用機(jī)制及不良反應(yīng)的研究尚未進(jìn)行。今后，本研究將對(duì)氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用抗血小板聚集的機(jī)制及不良反應(yīng)進(jìn)行深入研究，以完善兩藥在抗血小板聚集方面的臨床資料。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 蘇梅，崔濤，吳德松，等. 祛瘀通脈膠囊活血化瘀作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 云南中醫(yī)中藥雜志，2011，32（1）：54-56.

[2] 尹書會(huì)，張倩，王默力，等. 缺血性卒中患者細(xì)胞色素P450 2C19 基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板聚集的關(guān)系[J]. 中國(guó)腦血管病雜志，2016，13（8）：416-420.

[3] Surendran S，Gilvas V，Sherif AA，et al. Aspirin resistance in acute ischemic stroke and its association with plasma isoprostane levels[J]. J Assoc Physicians India，2016， 64（1）：63-65.

[4] 徐大飛，李凱，陳海波，等. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的臨床療效和安全性[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，20 （9）：282-286.

[5] 馬敏芳. 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性缺血腦卒中的療效[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2014，26（18）：123-124.

[6] Bhatt DL，Scheiman J，Abraham NS. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：A report of the American college of cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents[J].J Am Coll Cardiol，2008，（52）：1502-1517.

[7] Yeomans ND，Lams AI，Talley NJ. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin[J]. Aliment Pharmacol Ther ，2005，（22）：795-801.

[8] Snoep JD，Hovens MC，Eikenboom CJ，et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting：A systematic review and meta-analysis[J]. Am Heart J，2007，154（2）：221-231.

[9] Garabedian T，Alam S. High residual platelet reactivity on clopidogrel：Its significance and therapeutic challenges overcoming clopidogrelresistance[J]. Cardiovasc Diagn Ther，2013，3（1）：23-37.

[10] 常冠楠，蘇曼俠. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)老年不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板聚集的影響[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2016，1（8）：85-86.

[11] 徐靜靜. 氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療老年不穩(wěn)定性心絞痛患者對(duì)血小板聚集的影響分析[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2017，60（4）：11835-11837.

[12] 楊德生. 氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用對(duì)急性輕度腦梗死患者抗血小板聚集及其活化作用的影響[J]. 抗感染藥學(xué)，2017，14（2）：479-480.

[13] 李芹. 阿司匹林與氯吡格雷對(duì)CAD 伴CRI 患者血小板聚集的影響[J]. 河南醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校學(xué)報(bào)，2017， 29（2）：136-138.

[14] 段發(fā)亮，黃從剛，倪厚杰，等. 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療缺血性腦卒中的療效及對(duì)血小板聚集率的影響[J].中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志，2017，7（22）：470-472.

[15] 劉素華. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)急性腦梗死患者血小板聚集及血液流變學(xué)的影響[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2017， 20（26）：3768-3769.

[16] 王世勤. 反復(fù)發(fā)作性腦梗死患者短期加用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集治療的有效性[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2016，46（3）：9233-9235.

[17] 孔令華，孟憲良，賈彥麗. 氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合對(duì)復(fù)發(fā)性腦梗死患者血小板聚集率影響觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（10）：109-111.

[18] 李娟. 氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林在急性腦梗死患者抗血小板聚集中的應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2015，19（21）：3616-3618.

[19] 張洪. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J]. 藥物與臨床，2014，9（30）：107-108.

[20] 朱曉鵬. 拜阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聚集治療進(jìn)展性缺血性腦卒中臨床觀察[J].海峽藥學(xué)，2013.25（1）：128-129.

（收稿日期：2017-12-14）