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    國(guó)產(chǎn)環(huán)絲氨酸膠囊的人體藥動(dòng)學(xué)和生物等效性研究

    2018-03-29 08:28:44藍(lán)慧玉
    關(guān)鍵詞:串聯(lián)質(zhì)譜液相色譜

    藍(lán)慧玉

    【摘要】目的 評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)環(huán)絲氨酸膠囊在中國(guó)健康人體中的藥動(dòng)學(xué)及生物等效性。方法 采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),24名健康男性受試者單次口服國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口環(huán)絲氨酸膠囊500mg,采用LC-MS/MS測(cè)定環(huán)絲氨酸血藥濃度,計(jì)算兩制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度,并進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果 國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口環(huán)絲氨酸膠囊的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:Tmax分別為1.249±1.206)h和(0.846±0.855)h,Cmax分別為(29.911±8.525)?g·mL-1和(34.394±9.746)?g·mL-1,t1/2分別為(18.398±3.400)h和(18.314±4.197)h,AUC0-t分別為(584.469±112.219)?g·mL-1·h和(621.119±178.079)?g·mL-1·h,AUC0-∞分別為(629.581±125.688)?g·mL-1·h和(669.180±202.716)?g·mL-1·h,受試制劑的相對(duì)生物利用度為(105.1±14.8)%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 兩種環(huán)絲氨酸膠囊制劑在體內(nèi)過程相似,兩制劑人體生物等效。

    【關(guān)鍵詞】環(huán)絲氨酸;液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜;生物等效性

    【中圖分類號(hào)】R96 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.1..03

    【Abstract】Objective Pharmacokinetics and bioequivalence of domestic cyclic serine capsules in Chinese healthy volunteers.Methods According to a randomized cross-over design, 24 healthy male volunteers after a single oral administration of domestic and imported cycloserine capsule 500mg, determination of cycloserine blood concentration by LC-MS/MS,calculation of the main medicine two formulations of the pharmacokinetic parameters and bioavailability and bioequivalence evaluation.Results The main results of domestic and imported drug cycloserine capsule pharmacokinetic parameters were as follows: Tmax = 1.249±1.206) H and (0.846±0.855) h, Cmax respectively (29.911±8.525) g - mL-1 and (34.394±9.746) g - mL-1, t1/2 respectively (18.398±3.400) and H (18.314±4.197) h, AUC0-t respectively (584.469±112.219) g - mL-1 - H and (621.119±178.079) g - mL-1 - AUC0- ∞ H, respectively (629.581±125.688) g - mL-1 - H and (669.180±202.716) g - mL-1 - H test preparation and relative bioavailability of (105.1±14.8)%.The statistical analysis showed that there was no significant difference in the pharmacokinetic parameters of each drug (P>0.05).Conclusion Two kinds of cycloserine capsule similar to in vivo process, bioequivalence of two preparations

    【Key words】Cycloserine;LC-MS/MS;Bioequivalence.

    環(huán)絲氨酸適用于敏感菌引起的、初始治療(鏈霉素、異煙肼、利福平和乙胺丁醇)不足的活性肺和肺外結(jié)核(包括腎結(jié)核)。環(huán)絲氨酸對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有較好的抑制作用,優(yōu)點(diǎn)是不易產(chǎn)生耐藥性,對(duì)耐藥結(jié)核菌也有效,最低抑菌濃度為25 mg/L,其作用機(jī)制為抑制結(jié)核分支桿菌的細(xì)胞壁合成。環(huán)絲氨酸膠囊空腹給藥后平均0.75 h達(dá)到最高血藥濃度,半衰期為8~12 h。本次研究針對(duì)中國(guó)男性健康志愿者在開展體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究工作期間,主要選擇液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法針對(duì)(LC-MS/MS)環(huán)絲氨酸膠囊的相關(guān)特點(diǎn)加以分析,將國(guó)產(chǎn)環(huán)絲氨酸膠囊以及進(jìn)口環(huán)絲氨酸膠囊二者具有的生物等效性加以充分對(duì)比,從而為臨床用藥的合理性做出充分保證。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    受試制劑:環(huán)絲氨酸膠囊(250 mg,批號(hào)10120101,浙江海正藥業(yè)股份有限公司);參比制劑:環(huán)絲氨酸膠囊(250 mg,批號(hào)ECD072A,Macleods Pharmaceutical Ltd.);環(huán)絲氨酸對(duì)照品(CAS 68-41-7,C6880,Sigma);內(nèi)標(biāo)(煙酸,100434-200301,中國(guó)藥品生物制品檢定所);試劑:甲醇(色譜純,德國(guó)Merck公司);甲酸(質(zhì)譜純,F(xiàn)luka公司);水為Milli-Q水;其他試劑均為分析純;液氮(>99.999%,杭州今工氣體工貿(mào)有限公司)。

    1.2 方法

    1.2.1 研究對(duì)象分析

    對(duì)于本次研究,全部通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。選擇男性健康志愿者24名作為實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象;平均年齡為(23.92±2.22)歲,平均體重為(64.71±6.70)kg,平均身高為(172.33±5.44)cm,平均體重指數(shù)為(21.76±1.55)kg/m2,在準(zhǔn)備對(duì)患者展開實(shí)驗(yàn)研究前,合理展開全面體格檢查工作,最終觀察結(jié)果均未呈現(xiàn)出異常。所有檢驗(yàn)人員以往不存在疾病史以及藥物過敏史,均未呈現(xiàn)出精神狀態(tài)異常現(xiàn)象,在準(zhǔn)備進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前2周直至對(duì)患者展開實(shí)驗(yàn)過程中,禁止患者選擇其他藥物干預(yù),在實(shí)驗(yàn)過程中,要求患者需要禁煙禁酒,禁止應(yīng)用含有咖啡因的相關(guān)飲料。對(duì)于檢驗(yàn)人員在實(shí)驗(yàn)前針對(duì)本次實(shí)驗(yàn)開展目的以及相關(guān)要求加以了解,最終合理完成知情同意書簽寫。于本院I期臨床研究病房中合理完成本次實(shí)驗(yàn)操作。

    所有受試者須遵守研究條件所要求的有關(guān)規(guī)定。在對(duì)所有實(shí)驗(yàn)人員開展研究工作4周時(shí)間內(nèi),禁止患者進(jìn)食富含油脂的食物,禁止飲用咖啡以及茶類引流等,禁止飲酒。此外避免出現(xiàn)過度疲勞的情況。對(duì)于籃球、足球以及游泳等系列激烈運(yùn)動(dòng)禁止參與。在具體用藥期間,需要對(duì)人體身體狀況穩(wěn)定做出保證,在對(duì)患者選擇藥物治療以及對(duì)其開展抽血工作期間,服從安排,不遲到,不早退。試驗(yàn)前一晚空腹10小時(shí)以上。

    1.2.2 給藥方案和血樣采集

    本試驗(yàn)采用自身對(duì)照的雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),將24名健康受試者隨機(jī)分成2組,分別給予受試制劑和參比制劑,兩次服藥間隔為1周。受試者于試驗(yàn)前一天晚8點(diǎn)后禁食,試驗(yàn)當(dāng)日早晨空腹用250 mL溫開水送服環(huán)絲氨酸膠囊受試或參比制劑500 mg,服藥后2 h內(nèi)不飲水,4 h后給予統(tǒng)一低脂標(biāo)準(zhǔn)餐。于服藥前(0 h)和服藥后10 min、20 min、30 min、45 min、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0、72.0共14個(gè)時(shí)間點(diǎn)取靜脈血5 mL,置BD抗凝管中,3000 rpm離心10 min,分離出血漿立即置聚丙烯試管中-20℃低溫保存待測(cè)。

    1.2.3 合理展開血漿樣品處理工作

    將冷凍血漿取出后,于室溫條件下展開融化處理操作,之后于多管渦旋器上方展開渦旋操作,控制時(shí)間為20秒。之后選擇劑量為200 μL血漿于規(guī)格為1.5 mL離心管中置入,加入內(nèi)標(biāo)溶液(716μg·mL-1)10 μL,750 μL甲醇,振蕩30秒,離心(4℃,13000 rpm,5 min),取劑量為10 μL上清液,展開分析工作。

    1.2.4 合理展開血藥濃度測(cè)定

    針對(duì)環(huán)絲氨酸血藥濃度,合理利用LC-MS/MS反復(fù)噶展開。在對(duì)血漿樣品進(jìn)行測(cè)定的過程中,合理完成新型標(biāo)準(zhǔn)曲線的創(chuàng)建,之后合理展開不同濃度質(zhì)控樣品測(cè)定。此種方法的創(chuàng)建需要體現(xiàn)出靈敏度高、快速以及準(zhǔn)確性顯著的特點(diǎn)、

    1.2.5 合理展開數(shù)據(jù)處理工作

    合理選擇SPSS 2.1.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)(%)表示,采用x2檢驗(yàn),計(jì)量資料用“x±s”表示,采用t檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 合理進(jìn)行血藥濃度-時(shí)間曲線分析

    對(duì)于所有檢驗(yàn)人員血液濃度-時(shí)間曲線分析情況見圖1。根據(jù)最終結(jié)果發(fā)現(xiàn),在血藥濃度方面,受試制劑同參比制劑二者表現(xiàn)較為類似。

    2.2 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分析

    針對(duì)所有檢驗(yàn)人員血藥濃度有效展開統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,見表1。

    2.3 生物等效性分析

    針對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax同AUC二者進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換,完成后進(jìn)行方差分析,見表2。對(duì)于雙單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果以及[1-2α]置信區(qū)間法臨床研究結(jié)果可見表3。通過完成雙單側(cè)t檢驗(yàn)以及[1-2α]置信區(qū)間法分析,針對(duì)最終結(jié)果研究發(fā)現(xiàn),Cmax,AUC0-t,AUC0-∞均對(duì)于生物不等效假設(shè)表現(xiàn)為拒絕。對(duì)于受試制劑AUC0-t90%置信區(qū)間為99.8%~108.7%,AUC0-∞90%置信區(qū)間為98.8%~109.1%,Cmax90%置信區(qū)間為106.4%~124.3%,均落在80%~125%區(qū)間內(nèi)。Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn),表明無顯著性差異(P>0.05)。對(duì)于上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果,對(duì)于CFDA針對(duì)生物等效性表現(xiàn)出的系列要求可以充分滿足,從而針對(duì)環(huán)絲氨酸膠囊受試制劑同參比制劑生物二者表現(xiàn)為等效關(guān)系。

    2.4 不良反應(yīng)觀察

    整個(gè)試驗(yàn)在醫(yī)護(hù)人員監(jiān)護(hù)下進(jìn)行,健康志愿者在試驗(yàn)過程中未觀察到明顯不良反應(yīng)。其中1例受試者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常增高(入組體檢時(shí),谷丙轉(zhuǎn)氨酶39 U/L;試驗(yàn)結(jié)束出組體檢時(shí),谷丙轉(zhuǎn)氨酶67 U/L)未經(jīng)特殊處理,后隨訪至正常。整個(gè)試驗(yàn)過程無提前退出和脫落的病例,無嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

    3 討 論

    臨床觀察表明受試制劑與參比制劑安全性表現(xiàn)相似。單劑量口服環(huán)絲氨酸膠囊500 mg耐受性較好。

    根據(jù)本次研究結(jié)果顯示,環(huán)絲氨酸膠囊在24名健康志愿者體內(nèi)的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)DAS分析生物等效,表明兩種制劑在臨床使用時(shí)可無需調(diào)整劑量相互替換。

    參考文獻(xiàn)

    [1] 鄭凱航.母乳喂養(yǎng)[J].浙江省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì),2016.2-3

    [2] 常嬌娥.產(chǎn)后抑郁癥[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)婦保幼保健分冊(cè),2012,5:17-19.

    本文編輯:吳宏艷

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