伴有t（8;21）急性髓細(xì)胞白血病的預(yù)后多因素分析

袁茂文，席亞明，馬轉(zhuǎn)珍，王麗娜

（蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）為臨床常見血液系統(tǒng)惡性疾病，有較大的異質(zhì)性，正常髓系細(xì)胞在分化發(fā)育期間造血祖細(xì)胞會(huì)惡變轉(zhuǎn)化。AML患者遺傳學(xué)改變及細(xì)胞形態(tài)存在一定差異，準(zhǔn)確識(shí)別與診斷其生物學(xué)與臨床特征有利于臨床治療及評(píng)估預(yù)后。在AML中t（8;21）為異常染色體，會(huì)對(duì)ETO及AML1基因產(chǎn)生累及，將AML1/ETO融合基因生成，具備轉(zhuǎn)錄活性。在AML-M1中t（8;21）占比約為6%，在AML-M2中占比約為40%，也會(huì)出現(xiàn)于骨髓增生異常綜合征及M0/M4/M5等分型中，在AML患者中總占比為8%～20%[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的造血與淋巴組織腫瘤分類中在重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常類型中納入了AML1/ETO融合基因陽性及伴t（8;21）染色體異常的AML，此類患者對(duì)化療有較好的反應(yīng)，完全緩解率可達(dá)80%，鞏固治療后生存期較長[2]。但近年來研究表明伴t（8;21）AMI具備異質(zhì)性，部分患者病情反復(fù)，化療效果差，影響預(yù)后?，F(xiàn)分析伴t（8;21）AMI患者臨床特征，并探討其預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月～2016年1月于本院就診的伴有（8;21）急性髓細(xì)胞白血病患者56例，其中男36例，女20例，年齡18～74歲，平均年齡（41.2±8.7）歲。

1.2 一般方法

1.2.1 檢測(cè)方法 按照WHO或FAB診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)56例患者進(jìn)行診斷與分型，并用EDTA抗凝管對(duì)患者新鮮骨髓液予以收集，應(yīng)用單克隆抗體與流式細(xì)胞儀對(duì)白血病細(xì)胞膜表面抗原予以檢測(cè)，陽性標(biāo)準(zhǔn)為抗原陽性率＞20%。取患者初診時(shí)骨髓，分析其染色體核型，常規(guī)制備染色體，處理分析應(yīng)用G顯帶技術(shù)，參照《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制（IScN）》描述染色體核型。再對(duì)AML1/ETO融合基因予以檢測(cè)，應(yīng)用RT-PCR與熒光原位雜交（FISH）方法，獲取細(xì)胞后在-20℃冰箱內(nèi)凍存，新鮮固定液清洗3次，滴片于37℃50%飽和濕度下，脫水用70%、85%及100%乙醇，氣干過夜。選取雙色標(biāo)記雙融合信號(hào)探針，AMI1為光譜綠，ETO為光譜橘紅，按照規(guī)定方法行探針與樣本變性與雜交處理。2R2G（2紅2綠）為陰性信號(hào)，2Y1R1G（2黃2紅1綠）為陽性信號(hào)，1Y2R2G（1黃2紅2綠）為變異易位信號(hào)。

1.2.2 治療與隨訪 檢測(cè)患者發(fā)病時(shí)白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板水平，56例患者均接受本院常規(guī)AML治療，誘導(dǎo)方案為甲氧柔紅霉素＋阿糖胞苷，緩解后再開展系統(tǒng)鞏固強(qiáng)化治療。隨訪至2017年7月，若隨訪期間死亡聯(lián)系患者家屬以確認(rèn)，按隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間計(jì)算患者生存率（OS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料表示方法為[n（%）]，使用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果 ①分型：3例M1，42例M2（75.0%），4例 M4，5例 M5，2例 MDS。②免疫分型：CD13表達(dá) 30例（53.6%），CD34+表達(dá)37例（66.1%），CD33+表達(dá)25例（44.6%），HLA-DR+表達(dá)40例（71.4%），CD117+表達(dá)37例（66.1%）。③染色體核型：30例單純t（8;21）（53.6%），26例附加染色體異常（46.4%），其中伴隨Y染色體丟失18例，伴9q-6例，11q-2例。

2.2 治療結(jié)果及預(yù)后影響因素分析 56例確診后6例放棄治療，50例接受誘導(dǎo)緩解治療，1療程后26例完全緩解（CR），占52.0%，期間6例因出血與感染死亡，44例接受第2療程治療，40例CR，占90.9%，3例復(fù)發(fā)死亡。41例接受鞏固化療，分為兩組，分別開展大劑量阿糖胞苷（HDAC，n=22）與標(biāo)準(zhǔn)化療（n=19），前者生存率高于后者，見表1，多因素分析結(jié)果表明起病時(shí)白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平、鞏固治療方案及染色體核型均會(huì)影響t（8;21）AML患者OS期。

表1 預(yù)后影響因素

3 討論

t（8;21）AML作為白血病亞型的一種具有特殊性，其生物遺傳學(xué)特征獨(dú)特，會(huì)對(duì)AML1及ETO基因產(chǎn)生累及后導(dǎo)致重排，形成融合基因，多在M2型中出現(xiàn)，本組占75.0%，與研究報(bào)道的79%相近[3]。本組單純t（8;21）AML占53.6%，46.4%附加染色體異常。附加染色體異常為常見現(xiàn)象，如性染色體丟失、+8、9q-等。年齡不斷增長后老年健康男性也會(huì)出現(xiàn)Y染色體隨機(jī)丟失現(xiàn)象，研究稱t（8;21）AML極易出現(xiàn)性染色體丟失現(xiàn)象，男性Y染色體1條丟失者約占56%[4]，本組伴Y染色體丟失18例，伴9q-6例，11q-2例，與報(bào)道相近[5]，丟失Y染色體的原因可能為t（8;21）附加克隆染色體異常。

臨床普遍認(rèn)為t（8;21）AML有較好預(yù)后，但臨床對(duì)于其預(yù)后影響因素爭(zhēng)議較大，特別是附加染色體對(duì)預(yù)后產(chǎn)生的影響。研究提出核型有無復(fù)雜異常不關(guān)聯(lián)于t（8;21）AML預(yù)后，t（8;21）AML患者中附加染色體與單純t（8;21）AML5年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。另有學(xué)者提出預(yù)后不良受到伴性染色體丟失這一因素的影響，不利于總體生存率[7]。本組結(jié)果表明染色體核型關(guān)聯(lián)于t（8;21）AML患者預(yù)后，單純t（8;21）者OS期為（47.7±6.9）個(gè)月，明顯長于附加染色體組（21.3±4.2）個(gè)月（P＜0.05）。此外，本組研究還表明患者初發(fā)病時(shí)其血小板、白細(xì)胞及血紅蛋白水平均關(guān)聯(lián)于預(yù)后，因大量白血病細(xì)胞在外周血中聚集，誘發(fā)出血或血管栓塞，化療后溶解并破壞白細(xì)胞，將多種黏附分子及促凝物質(zhì)釋放出來，誘發(fā)急性腫瘤溶解綜合征等[8]，故而不利于預(yù)后。

本組結(jié)果還表明緩解后鞏固治療方案也會(huì)影響t（8;21）AML患者預(yù)后。阿糖胞苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，廣泛用于治療AML，已有40余年的歷史。惡性血液腫瘤有較短的增殖周期，而該藥可對(duì)細(xì)胞增殖活躍予以治療，主要對(duì)細(xì)胞周期S期產(chǎn)生作用，研究稱該藥物可將急性髓系白血病患者維持化療時(shí)間縮短，將CR率提升，將無病生存時(shí)間延長[9-10]。臨床普遍認(rèn)為t（8;21）AML患者較高的CR率，本組1個(gè)療程后CR率為52.0%，第2療程CR率為90.9%，緩解后行HDAC鞏固治療則比標(biāo)準(zhǔn)劑量化療者OS期更長。

綜上所述，伴t（8;21）AML患者預(yù)后影響因素較多，化療緩解后給予HDAC鞏固治療可延長生存時(shí)間，改善預(yù)后。但本組研究樣本較少，還需臨床擴(kuò)大樣本數(shù)量開展深入研究。

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