他汀類藥物的用藥安全性及研究進展

李登云，岳麗曉

（鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，河南 鄭州 451150）

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變以及生活水平的提升，因吸煙飲酒以及缺少相應(yīng)的體育鍛煉等因素，近年來高血脂發(fā)生率以每年上升的趨勢在發(fā)展，已嚴(yán)重影響人們生存及生活質(zhì)量.由于他汀類降脂藥物具有調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗血小板聚集等功效，已然成為治療高膽固醇血癥的理想首選藥物.但是隨著不斷深入的臨床研究發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)也在提升，主要體現(xiàn)在因不合理用藥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)、肌病、肝損傷.在臨床應(yīng)用中，不少患者用藥之后還可能出現(xiàn)頭皮、四肢、面部感染異常以及精神抑郁等現(xiàn)象，此外也可能引發(fā)失眠、腹瀉、腹脹、血栓性血小板降低、皮疹等[1].

因此近年來他汀類藥物用藥安全性的相關(guān)問題越來越受到人們的重視.本文主要闡述了有關(guān)他汀類藥物用藥安全性的研究進展，提出合理用藥的對策，為以后安全用藥提供依據(jù)與保障.

1 他汀類藥物與肝臟間安全性

在臨床治療肝臟疾病中應(yīng)用他汀類藥物對肝臟進行作用，大部分藥物都經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450酶進行代謝，其中提升血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平是最為常見的損害[2].不同類型他汀類藥物存在不同組織分配系數(shù)以及溶劑，但是增加血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平方面并不存在差異，存在大約0.5～2.0%的肝毒性發(fā)生率，在治療肝臟疾病中應(yīng)用常規(guī)劑量他汀類藥物，大約有1%患者可能出現(xiàn)超過正常3倍范圍的肝轉(zhuǎn)氨酶水平.在治療肝臟疾病中如果應(yīng)用高劑量藥物，約有2～3%患者可能出現(xiàn)超過正常3倍范圍的肝轉(zhuǎn)氨酶水平.在應(yīng)用他汀類藥物之后大約在用藥3個月之后開始對肝臟造成損害，呈現(xiàn)出劑量依賴性，并且不良反應(yīng)在停藥或者降低劑量之后消失.再次應(yīng)用另外的他汀類藥物，或者提升用藥劑量之后會再次提升肝轉(zhuǎn)氨酶水平.在某些情況下他汀類藥物治療可能對肝臟造成損害，因此臨床治療肝功能異常的時候是否可以應(yīng)用他汀類藥物的安全性始終存在爭議.

2 他汀類藥物與腎臟之間安全性

經(jīng)美國食品藥物管理局不良事件報告相數(shù)據(jù)得出若患者服用1年他汀類藥物，發(fā)生腎衰竭的可能性為（0.3～0.6）/100萬，但是報告中不服用他汀類藥物患者與腎衰竭發(fā)生率相似[3].美國新藥申請局以及食品藥物管理局經(jīng)研究顯示汀類藥物并不存在明顯的腎毒性.SHARP研究過程中總共收錄了無須接受透析慢性腎臟病6245例，給予患者接受隨機服用維多靈或者安慰劑，在對患者予以五年治療以及隨訪之后可以發(fā)現(xiàn)，相比較應(yīng)用安慰劑而言，維多靈治療可以降低1.01mmol/L的LDL水平，但是他汀類藥物并不能夠降低接受透析的比例，不論是使用維多靈還是安慰劑都會出現(xiàn)大約34%患者予以透析治療.2013年澳大利亞學(xué)者與我國學(xué)者在歐洲心臟病學(xué)雜志發(fā)表了《慢性腎臟病患者他汀類藥物治療心腎獲益的系統(tǒng)評價和Meta分析》，研究顯示出慢性腎臟病患者應(yīng)用他汀類藥物可以降低23%發(fā)生心血管事件的幾率，降低18%發(fā)生冠心病事件的幾率，將9%因心血管疾病引發(fā)死亡的幾率，但是該藥物并不能降低慢性腎臟病患者因腎衰竭以及卒中的風(fēng)險[4].

近年來逐漸開始大量研究造影劑引發(fā)的急性腎損傷與他汀類藥物之間的關(guān)系，經(jīng)研究顯示他汀類藥物具備保護造影劑引發(fā)的急性腎損傷的作用.在最新Meta分析過程中總共融入前瞻性隨機對照研究項目13項，經(jīng)研究顯示5803例造影劑干預(yù)患者其中出現(xiàn)影劑相關(guān)急性腎損傷患者為304例，影劑相關(guān)急性腎損傷患者服用他汀類藥物之后可以降低發(fā)生率，對于患者在手術(shù)期使用他汀類藥物可以保護患者腎功能.

3 他汀類藥物與新發(fā)糖尿病間安全性

患者長期使用他汀類藥物之后可能提升發(fā)生新發(fā)糖尿病的幾率，但是臨床試驗存在不一致的發(fā)生率.Preiss等人在2011年選擇無糖尿病受試者32752例，對其進行4.9年的跟蹤分析，研究顯示中等劑量他汀治療之后會提升12%發(fā)生糖尿病風(fēng)險，降低16%心血管事件風(fēng)險[5].對于心血管疾病來說他汀類藥物引發(fā)糖尿病風(fēng)險與總體收益比例為1:9，該藥物對心血管疾病起到的保護作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)生新發(fā)糖尿病的風(fēng)險.Cederberg等在2015年研究無糖尿病男性8749例，年齡范圍為45～73歲，其中使用他汀類藥物患者2412例，對患者進行6年跟蹤并且分析BMI、年齡、飲酒、吸煙、腰圍、利尿劑使用、β受體阻滯劑等情況之后，可以發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用他汀類藥物以后可以提升46%出現(xiàn)2型糖尿病的風(fēng)險.新發(fā)糖尿病風(fēng)險與他汀類藥物劑量具備依賴性的關(guān)系[6].假設(shè)患者BIM超過30，存在臨床代謝綜合征，糖化血紅蛋白超過6%，快速血糖受損等因素中一項以以上就會增加發(fā)生新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，因此臨床研究中需要對以上類型患者進行高度重視.

4 他汀類藥物與認(rèn)知功能安全性

美國食品藥物管理局在2012年提出的他汀類藥物推薦說明書中需要補充可能存在的不太嚴(yán)重、一般性、可逆性認(rèn)知等方面存在的不良反應(yīng)，例如患者記憶力降低[7].但是在說明是基于觀察性研究基礎(chǔ)與病例報道進行研究的.專家學(xué)者認(rèn)為以上方式形成的認(rèn)知不良反應(yīng)與他汀類藥物因果關(guān)系證據(jù)比較弱.在提出上述推薦說明之后不少專家對其提出懷疑，并且大量研究他汀類藥物與認(rèn)知功能安全性，從而發(fā)現(xiàn)了自相矛盾的研究結(jié)果.Ott等人在2015年提出了的新Meta分析中總共納入25項46836例患者進行對照試驗，分析中27643例受試者中14項認(rèn)知數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)不管是阿爾茨海默病患者還是正常認(rèn)知患者，在給予他汀類藥物之后都可能出現(xiàn)不良認(rèn)知事件，但是認(rèn)知損傷與他汀類藥物治療并不存在顯著相關(guān)性[8].

5 討論

目前研究發(fā)現(xiàn)的他汀類藥物的不良反應(yīng)主要與藥物種類、患者的年齡、用藥劑量等因素有關(guān)，一般是給藥劑量不當(dāng)、服藥時間不當(dāng)和選藥不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幰鸬腫9].

因此為了預(yù)防他汀類藥物的不良反應(yīng)，可以從以下幾個方面著手.首先臨床醫(yī)師應(yīng)從小劑量開始使用，在低劑量與中等劑量應(yīng)用他汀類藥物治療疾病過程中存在比較低的不良反應(yīng)，但是也需要予以一定的肝腎功能和血清肌酸激酶(CK)水平監(jiān)測，如未出現(xiàn)不良反應(yīng)，則可適當(dāng)增加他汀類藥物的用量.其次當(dāng)患者出現(xiàn)合并癥、老年、藥物相互作用、大劑量用藥等因素之后需要給予密切監(jiān)測，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)及時停藥，并用輔酶Q10對其進行治療.在使用他汀類藥物治療基礎(chǔ)肝功能異常患者的時候需要對患者心血管風(fēng)險以及肝臟病變性質(zhì)等情況進行分析，以便于可以在密切監(jiān)測以及保肝治療前提下合理使用他汀類藥物.并且還要戒煙、戒酒、控制飲食、每天適量運動，來配合藥物的治療.從而在提高他汀類藥物療效的同時，降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率，保證他汀類藥物臨床運用的安全有效性[10].

他汀類藥物在實際應(yīng)用中基本上都是有效、安全的，臨床并不需要為了降低不良事件而減少使用他汀類藥物.但對于高風(fēng)險患者而言需要合理分析目前還沒有十分明確的他汀類藥物一級預(yù)防作用，因此未來需要進一步研究他汀類藥物用藥安全性[11].