正電子放射性藥物及其相關(guān)問題研究

慕榮臻

（解放軍第三〇三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西南寧 530021）

正電子放射性藥物是指以正電子核素（如18F、11C、15O、13N等）標(biāo)記、制備的核醫(yī)學(xué)示蹤劑[1]。近年來，國內(nèi)關(guān)于正電子放射性藥物及其相關(guān)問題方面的研究越來越多，產(chǎn)生了較為豐富的文獻研究成果。受到相關(guān)研究的啟發(fā)，本文重點針對正電子放射性藥物及其相關(guān)問題展開研究，希望能進一步豐富正電子放射性藥物及其合成方面的理論研究。

1 正電子放射性藥物的內(nèi)涵及特點

1.1 正電子放射性藥物的內(nèi)涵

從本質(zhì)上而言，正電子放射性藥物是指通過衰變而發(fā)射出一個中微子及一個正電子的一類藥物。通常情況下，正電子放射性藥物可分為4類，分別為乏氧正電子放射性藥物、灌注類正電子放射性藥物、受體類正電子放射性藥物、代謝類正電子放射性藥物。業(yè)內(nèi)人士均明晰，正電子是由正電子核素通過衰變產(chǎn)生，與帶負電荷的電子不同，是其反物質(zhì)。在臨床醫(yī)學(xué)中經(jīng)常使用的11C、18F及13N等，均屬缺中子、富質(zhì)子的放射性核素。在具體的衰變過程中，核中的一個質(zhì)子轉(zhuǎn)變?yōu)橹凶樱浔旧戆l(fā)射的正電子會以湮滅輻射的形式逐步失去電子質(zhì)量，具體射程一般為1～2 mm，進而轉(zhuǎn)變?yōu)閮蓚€完全相反方向的光子。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正電子放射性藥物被標(biāo)記上正電子放射性核素之后，便能夠單獨與PET/CT或PET實現(xiàn)結(jié)合應(yīng)用，最終切實實現(xiàn)清晰成像的基本目的，這也是臨床醫(yī)學(xué)上PET/CT或是PET顯像的基本條件。截至目前，伴隨PET/CT在臨床應(yīng)用中的不斷推廣，其他很多新的正電子放射性藥物也不斷涌現(xiàn)。除此之外，一些新型正電子放射性藥物的更新?lián)Q代也在一定程度上促進了PET/CT的持續(xù)改善與發(fā)展。PET/CT是一種運用正電子放射性示蹤劑對活體組織器官內(nèi)生化狀態(tài)進行顯示的先進顯像技術(shù)，運用該技術(shù)能夠在體外對這些物質(zhì)進入人體后的生化及生理變化實施動態(tài)、定量及無創(chuàng)觀察，從具體的分子水平來細致觀察藥物或是代謝物在人體內(nèi)的具體活動及分布[2]。雖然我國研究正電子放射性藥物已有多年時間，但在具體的應(yīng)用方面仍落后于西方發(fā)達國家。

1.2 正電子放射性藥物的特點

正電子放射性藥物具有很多典型特點。和普通放射性藥物相較而言，正電子放射性藥物呈現(xiàn)的特點如下：（1）正電子類放射性藥物批量相對較少。通常情況下，每批藥物僅有數(shù)種。正電子類放射性藥物的標(biāo)記不僅要求自動化，還需快速。對正電子類放射性藥物的制備或是質(zhì)量控制檢驗均需做到快速可行。這也在無形中增加了對正電子類放射性藥物生產(chǎn)工藝的要求。（2）正電子核素的半衰期相對較短，所以能在比較短的時間內(nèi)重復(fù)給藥，從而實現(xiàn)對不同病理或是生理狀態(tài)下示蹤劑的分布研究。（3）正電子核素大部分情況下均為組成生命的最基本元素的放射性同位素[3]，如13N是14N的同位素、15O是16O的同位素等。

2 正電子放射性藥物的合成研究

正電子放射性藥物的合成是一項極為復(fù)雜的工程，在具體的合成過程中需切實把握好諸多方面的問題。如今，國內(nèi)關(guān)于正電子放射性藥物合成的研究主要集中于如下幾個方面。

2.1 金屬參與的正電子放射性藥物的合成研究

研究發(fā)現(xiàn)，正電子放射性藥物無法采用傳統(tǒng)化學(xué)合成方法制備。通常情況下，需首先對藥物前體進行合成，在此基礎(chǔ)上再用放射性同位素實施快速標(biāo)記。伴隨金屬參與偶聯(lián)反應(yīng)的不斷發(fā)展，國內(nèi)外關(guān)于金屬參與正電子放射性藥物合成的研究也越來越多。其中，鈀參與的偶聯(lián)反應(yīng)包括Stille偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)、羰基化反應(yīng)。除此之外，還有關(guān)于Cu、Mg、Zn和Zr等參與的偶聯(lián)反應(yīng)。正電子放射性藥物在當(dāng)前的臨床診斷中已發(fā)揮出巨大作用，尤其是在惡性腫瘤診斷方面發(fā)揮的作用更為明顯。正電子放射性藥物的研制是正電子放射性藥物技術(shù)發(fā)展的重要前提，伴隨正電子放射性藥物的廣泛運用，迫切需要獲得更多具有高度特異性的正電子放射性藥物。研究表明，金屬參與正電子放射性藥物合成的方法主要具有純度高、反應(yīng)速度快、選擇性好、更易于合成一些結(jié)構(gòu)較為新穎的高功能化正電子放射性藥物等優(yōu)點[4]?？梢哉f，金屬參與正電子放射性藥物合成為快速合成更多高度特異性的正電子放射性藥物開辟出一條新途徑。需要明晰的是，金屬參與正電子放射性藥物的合成需涉及多個學(xué)科，如臨床醫(yī)學(xué)、藥物化學(xué)、有機化學(xué)、放射化學(xué)等。所以，在未來的金屬參與正電子放射性化學(xué)的研究中，需要多個學(xué)科專業(yè)工作者積極有效地參與。

2.2 正電子放射性藥物合成的質(zhì)量控制管理研究

王雷等[5]指出，正電子放射性藥物具有半衰期極短的典型特點，因此藥物唯有在醫(yī)院里生產(chǎn)，甚至無法得到有效的質(zhì)量檢查。合成正電子放射性藥物后往往會立即應(yīng)用在患者身上，正電子放射性藥物的質(zhì)量是醫(yī)師獲得準(zhǔn)確診斷結(jié)果的重要手段，因此，必須要切實保證正電子放射性藥物的合成質(zhì)量。合成正電子放射性藥物的方法較多，常用的合成方法包括親核取代法、親電取代法等。在合成正電子放射性藥物時，如若選擇的合成方法不科學(xué)，對疾病的診斷及治療均極為不利。所以，如何選取快速、簡潔、科學(xué)的正電子放射性藥物合成方法，切實保障正電子放射性藥物的質(zhì)量無疑已然成為當(dāng)前學(xué)術(shù)界研究的熱點問題。在文章中，作者一致認為，正電子放射性藥物合成的質(zhì)量控制管理應(yīng)從如下幾個方面入手：（1）原材料的控制管理；（2）藥物放射性核純度管理；（3）放射性活度管理；（4）無菌處理；（5）質(zhì)量保證措施。在筆者看來，質(zhì)量的控制管理在正電子放射性藥物合成的過程中極為重要[5]。試想，如若合成的正電子放射性藥物不合格，那么其產(chǎn)生的診斷結(jié)果必定會不同程度上出現(xiàn)偏差。這種偏差在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是不允許出現(xiàn)的，不僅不利于醫(yī)生的治療，對患者的生命也是一種極不負責(zé)的表現(xiàn)。因此，在合成正電子放射性藥物的過程中必須切實抓好質(zhì)量控制管理，讓正電子放射性藥物的合成呈現(xiàn)出更高質(zhì)量。

2.3 正電子放射性藥物的點擊合成研究

許梅等[6]認為，18F與11C的半衰期較短，所以需要有效快速的標(biāo)記方法。為解決該問題，高效率點擊化學(xué)已逐步應(yīng)用于正電子放射性藥物的合成和標(biāo)記。在文章中，作者針對點擊化學(xué)導(dǎo)入18F主要從如下幾個方面進行論述：（1）短肽的合成；（2）炔丙酸衍生物肽的合成；（3）胸苷衍生物的合成；（4）神經(jīng)降壓素 NT8-13衍生物的合成；（5）二聚RGD肽的合成；（6）葉酸衍生物的合成；（7）吲哚滿二酮磺胺藥物的合成；（8）納米粒子的合成。在此基礎(chǔ)上，還對點擊化學(xué)導(dǎo)入11C進行簡要闡述。點擊化學(xué)主要具有易于分離純化、選擇性好、時間短、收率高、反應(yīng)條件溫和、原料易得等優(yōu)點，正因如此，該方法已被應(yīng)用于將18F和11C標(biāo)記到藥物分子、肽等生物分子中[6]。與目前已有的很多放射性標(biāo)記方法相比，該方法雖存在諸多不足之處。不過，點擊化學(xué)在未來仍可能成為正電子放射性藥物合成的一種有效方法。雖然關(guān)于正電子放射性藥物合成的方法很多，但作為正電子放射性藥物合成方法的重要一種，在未來應(yīng)對該方法進行持續(xù)且深入的探索與研究。

2.4 正電子放射性藥物合成工作人員的放射防護研究

與此同時，正電子放射性藥物合成工作人員的放射防護亦成為學(xué)術(shù)界研究的熱點問題。王清等[7]指出，在合成正電子放射性藥物的過程中，由于受到放射影響，相關(guān)工作人員可能患上放射性復(fù)合傷、放射性性腺疾病、放射性甲狀腺疾病、放射性骨損傷、放射性腫瘤、放射性皮膚疾病、內(nèi)照射放射病、外照射慢性放射病、外照射亞急性放射病和外照射急性放射病等疾病，因此，必須切實做好正電子放射性藥物合成工作人員的放射防護工作。正電子放射性藥物合成工作人員在回旋加速器室、合成熱室工作時，極易受到放射影響。在正電子放射性藥物的分裝過程中同樣會受到放射影響。不僅如此，在合成正電子放射性藥物的過程中，工作人員還可能接觸到其他一些放射性電離輻射。所以，相關(guān)工作人員在合成正電子放射性藥物時，不僅要盡可能做好個人放射防護，還應(yīng)有效縮短正電子放射性藥物的合成操作時間[7]，盡可能拉長和放射源的距離并有效使用屏蔽裝置。

3 正電子放射性藥物的應(yīng)用

正電子放射性藥物的應(yīng)用無疑也是近年來學(xué)術(shù)界研究的熱點問題。研究表明，正電子放射性藥物的應(yīng)用主要包括如下幾種重要方式，（1）代謝性正電子放射性藥物的應(yīng)用?；颊咴诒徽娮臃派湫院怂貥?biāo)記后，在參與人體的代謝過程中會發(fā)生一些物理性質(zhì)方面的變化，有助于獲得患者不正常代謝信息。該應(yīng)用方式對部分惡性疾病的初期臨床診斷具有非常高的應(yīng)用價值。（2）受體類正電子放射性藥物的應(yīng)用。此類藥物利用正電子放射性核素對機體進行標(biāo)識，確定受體組織的分布范圍及密度等。該方法顯示出的影像較為清晰，且不會對機體產(chǎn)生創(chuàng)傷，是一種常用的現(xiàn)代診療技術(shù)。在臨床醫(yī)學(xué)中常用的藥物包括多巴胺受體顯像劑、雌激素受體顯像劑等。（3）灌注類正電子放射性藥物的應(yīng)用。此類正電子放射性藥物在臨床上主要被用于腦和心臟血流的顯像。通常應(yīng)用于心肌血流的量化測定對冠心病的診斷。（4）乏氧正電子放射性藥物的應(yīng)用。此類正電子放射性藥物在進人腫瘤組織后會由于缺氧從而在腫瘤組織內(nèi)滯留而顯像。臨床上大都采用18F標(biāo)記的氟硝基咪唑丙醇[2]?？偠灾壳罢娮臃派湫运幬镆讶辉谂R床上得到一定范圍的應(yīng)用，其應(yīng)用成效經(jīng)臨床檢驗表明是有效的。

4 結(jié)語

總之，正電子類放射性藥品是近年來新出現(xiàn)的一類含短半衰期正電子核素的放射性藥品，主要用于疾病診斷、療效評價和臟器功能研究等領(lǐng)域。正電子放射性藥物的合成及應(yīng)用是一個極為復(fù)雜的問題。本文針對正電子放射性藥物及其合成、應(yīng)用的問題研究僅為對已有研究的綜述。在未來，仍有必要對正電子放射性藥物的合成及應(yīng)用問題進行持續(xù)且深入的探索與研究。其中，應(yīng)對正電子放射性藥物合成技術(shù)及應(yīng)用進行重點研究，讓正電子放射性藥物的合成及應(yīng)用變得更加成熟。

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[4]蘇長會,張文生,匡春香.金屬參與的正電子放射性藥物的合成進展[J].化學(xué)通報,2009(2):123-129.

[5]王雷,宋炳勝,李艷華.正電子放射性藥物合成及質(zhì)量控制管理[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2017(9):132-133.

[6]許梅,匡春香.正電子放射性藥物的點擊合成[J].核技術(shù),2009(8):626-631

[7]王清,汝琦,崔新建.PET/CT中心正電子放射性藥物生產(chǎn)人員的放射防護[J].醫(yī)療衛(wèi)生裝備,2011(10):121-122.