干擾素聯(lián)合利巴韋林治療流行性乙型腦炎隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究

張家偉，盧 鋒，董 宇（周口市中心醫(yī)院感染性疾病科，河南466000）

流行性乙型腦炎是由流行性乙型腦炎病毒（EEBV）引起的一種病毒性腦炎，多見于兒童，患兒常表現(xiàn)為高熱、抽搐、意識障礙、腦膜刺激征及病理反射等，嚴(yán)重時可發(fā)生呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡，具有較高的病死率和致殘率[1]。EEBV是黃病毒科中黃病毒屬的一員，是一種帶包膜的單股正鏈RNA病毒，基因組長度約11 kb[2]。近年來，干擾素聯(lián)合利巴韋林在丙型肝炎的治療上取得了巨大進(jìn)展[3]。而丙型肝炎病毒（HCV）也屬黃病毒科，也是一種帶包膜的單股正鏈RNA病毒，基因組長度約9.6 kb[4]。干擾素是一種集免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用為一體的細(xì)胞因子，能夠提高細(xì)胞毒性T細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用，激發(fā)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，降低血液及神經(jīng)組織中的病毒數(shù)量，對于急性病毒感染具有較強(qiáng)的抑制作用，還可有效減輕抗原抗體復(fù)合物沉積所致的組織損害[5-6]。利巴韋林是一種合成的核苷類廣譜抗病毒藥物，可以干擾RNA和DNA的合成，進(jìn)而抑制蛋白合成和病毒復(fù)制[7]。當(dāng)前還未有治療乙型腦炎的特效藥面市，本研究主要探討干擾素聯(lián)合利巴韋林治療流行性乙型腦炎的效果，為此作者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2013年7月至2016年9月本科收治的198例流行性乙型腦炎患者納入本研究，所有患者均符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)腦脊液常規(guī)檢查及血清抗體免疫球蛋白M（IgM）檢查顯示為陽性。所有入選者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)周口市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。198例患者中除了住院期間死亡患者外，其余均完成了治療計劃，無因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷治療者。將96例流行性乙型腦炎患者作為1001組，102例流行性乙型腦炎患者作為1002組。2組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料

1.2 方法

1.2.1 治療方法 干擾素α1b及干擾素安慰劑由深圳科興生物工程有限公司提供，利巴韋林口服液及其安慰劑由輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供。安慰劑除了不含活性成分外，其他成分與藥物相同，生產(chǎn)廠家在瓶底標(biāo)注1001或1002以區(qū)別藥物與安慰劑，1001和1002編碼所代表的意義裝入一信封密封保存，直到試驗結(jié)束后打開。確診患者的隨機(jī)分組由1名不參與該研究的護(hù)士完成，將100張寫有1001和100張寫有1002的紙片放入1個箱子里并充分混勻，患者確診后由家屬隨機(jī)抽取1個紙片，根據(jù)紙片上的數(shù)碼給予相應(yīng)編碼的藥物，1例患者家屬抽取1張紙片后，由該護(hù)士立即往箱子里補(bǔ)充1張完全相同的紙片，并再次混勻。所有參與該研究的醫(yī)護(hù)人員均不知情1001、1002所代表的含義，直到試驗結(jié)果分析完成后打開信封揭示。2組均予以常規(guī)綜合治療，包括鎮(zhèn)靜，降溫，止痙，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡等對癥治療。在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上予以干擾素α1b 1 μg/kg，肌內(nèi)注射，每天1次，利巴韋林15 mg/（kg·d），分2次口服，連續(xù)用藥5 d。

1.2.2 療效評價 初級療效采用住院期間的病死率來評價，對于那些病情嚴(yán)重、家屬看不到治愈希望而放棄治療出院的患者當(dāng)作住院期間死亡對待。二級療效用發(fā)熱、抽搐、自主進(jìn)食恢復(fù)時間來評價。于患者發(fā)病3個月后對患者的進(jìn)食能力、說話能力、走路能力及理解能力進(jìn)行三級療效評價，根據(jù)Glasgow效果量表將其分為正常或接近正常、生活自理、生活不能自理、植物狀態(tài)、死亡[8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

待2組患者發(fā)病3個月隨訪結(jié)束后，對2組患者的治療效果進(jìn)行評價。1001組住院期間有21例死亡，死亡率為21.9%，明顯高于1002組的10.8%（11/102），且1002組在發(fā)熱消退時間、抽搐消失時間、自主進(jìn)食恢復(fù)時間方面均優(yōu)于1001組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在對存活患者發(fā)病3個月隨訪時，也發(fā)現(xiàn)1002組患者生活狀態(tài)優(yōu)于1001組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。試驗結(jié)束后打開了生產(chǎn)廠家的密封信封：1001代表安慰劑，1002代表干擾素、利巴韋林。

表2 2組患者臨床療效評價

3 討 論

EEBV屬黃病毒科中的黃病毒屬，是一種帶包膜的單股正鏈RNA病毒，具有很強(qiáng)的嗜神經(jīng)性，主要侵犯脊髓和大腦。EEBV感染后，首先在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中復(fù)制，然后釋放入血，形成病毒血癥[9]。該病毒隨血流到達(dá)靶器官直接侵犯靶細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞病變；誘導(dǎo)機(jī)體體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生大量的特異性IgM抗體，與病毒抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，沉積于腦實質(zhì)及血管內(nèi)皮細(xì)胞之間；誘導(dǎo)補(bǔ)體激活，繼而引起免疫損傷[10]。本病的主要發(fā)病機(jī)制是EEBV所致神經(jīng)組織浸潤、膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤。腦實質(zhì)炎癥可導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞受損、誘發(fā)腦水腫，從而導(dǎo)致常規(guī)降溫治療往往難以奏效、意識障礙及呼吸衰竭等，最終可導(dǎo)致患者死亡[11]。目前，本病尚缺乏特效的治療藥物，臨床主要是給予防治繼發(fā)感染，降溫，降顱內(nèi)壓，維持水、電解質(zhì)平衡等對癥支持治療措施，且重型患者的病死率和致疾率一直較高，給無數(shù)家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)和無盡的傷痛[12]。

國內(nèi)外學(xué)者很久以前就開始了乙型腦炎抗病毒治療的探索，其中試驗最多的是干擾素和利巴韋林，但是結(jié)論不盡相同。王茜等[13]報道，干擾素輔助治療流行性乙型腦炎能夠顯著提高治愈率及總有效率，高熱、抽搐及意識障礙消失時間均較對照組顯著縮短，而SOLOMON等[14]報道，干擾素治療流行性乙型腦炎未有臨床效果。LEYSSEN等[15]報道，在小鼠體內(nèi)利巴韋林顯示出了抗EEBV活性，而KUMAR等[16]報道，利巴韋林在治療流行性乙型腦炎上既沒有降低病死率又沒有改善臨床結(jié)局。這些不一致的結(jié)論既可能與研究方法、患者入選標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，又可能與藥物的局限性有關(guān)。早期作者單用干擾素治療慢性丙型肝炎，持續(xù)病毒應(yīng)答率是比較低的，而單用利巴韋林幾乎未顯示出療效，當(dāng)作者使用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療時，則顯著提高了臨床療效。為了進(jìn)一步較為客觀地驗證干擾素、利巴韋林在流行性乙型腦炎治療中的作用，本文進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究。結(jié)果顯示，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療組病死率明顯低于安慰劑組，并且在發(fā)熱消退時間、抽搐消失時間、自主進(jìn)食恢復(fù)時間方面也均優(yōu)于安慰劑組；在對存活患者發(fā)病3個月隨訪時，也發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療組生活狀態(tài)優(yōu)于安慰劑組。干擾素是由病毒刺激機(jī)體產(chǎn)生的一種免疫調(diào)節(jié)劑，其可以直接將細(xì)胞變成抗病毒狀態(tài)，還可抑制細(xì)胞增殖、抗體產(chǎn)生及遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，活化巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），具有廣譜的抗病毒作用。利巴韋林可以干擾RNA和DNA的合成，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成和病毒復(fù)制，也是一種廣譜抗病毒藥物，因而，干擾素聯(lián)合利巴韋林具有更強(qiáng)的抗病毒作用。因此，作者認(rèn)為，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療流行性乙型腦炎能夠促進(jìn)病情康復(fù)，提高臨床療效，顯著改善臨床結(jié)局。

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