預(yù)防性抗凝治療對預(yù)防肝硬化門靜脈血栓形成的療效及安全性meta分析*

江婷婷，胡榆雪，高 建（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

門靜脈血栓是肝硬化常見并發(fā)癥，肝硬化患者中非腫瘤性門靜脈血栓的發(fā)生率為7%～17%[1-2]。在肝功能失代償期，其發(fā)生率甚至高達(dá)40%[3]。有研究表明，預(yù)防性抗凝治療能降低肝硬化患者門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，延緩肝纖維化及肝功能失代償期[4]；但肝硬化患者常有凝血因子減少、纖溶亢進(jìn)、血小板減少等凝血功能障礙，導(dǎo)致抗凝治療有高出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前，預(yù)防性抗凝治療預(yù)防肝硬化門靜脈血栓形成的療效及安全性尚無確切定論。本研究通過采用系統(tǒng)評價(jià)方法，檢索有關(guān)文獻(xiàn)，從而進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和meta分析，以期為臨床肝硬化患者預(yù)防門靜脈血栓形成提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 檢索范圍及篩選 使用“cirrhosis”“l(fā)iver cirrhosis”“portal vein thrombosis”“anticoagulant”“anticoagulation”“anticoagulants”“anticoagulant therapy”作為檢索詞，采用主題詞、關(guān)鍵詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年6月25日，不限制文獻(xiàn)語種，在 PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、谷歌學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫搜索相關(guān)文獻(xiàn)，同時(shí)篩查檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，將其作為補(bǔ)充。由2名研究者獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)，并嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，通過閱讀文獻(xiàn)的題目及摘要刪除文獻(xiàn)，當(dāng)閱讀摘要不能確定是否符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)閱讀全文進(jìn)行篩選，當(dāng)2位研究者意見不一致時(shí)由第3名研究者進(jìn)行裁決。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；（2）研究對象：肝硬化患者，Child-Pugh 分級小于或等于10分，受試對象的種族、國籍、地域、年齡無限制；（3）干預(yù)措施：抗凝組應(yīng)用依諾肝素抗凝治療，安慰劑組應(yīng)用安慰劑治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：門靜脈血栓發(fā)生率、肝功能失代償發(fā)生率、出血率及死亡率。

1.1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）肝硬化合并肝癌等其他嚴(yán)重肝臟疾病；（2）已存在門靜脈血栓；（3）有肝移植、脾切除或其他重大手術(shù)史；（4）高出血風(fēng)險(xiǎn)；（5）納入文獻(xiàn)未設(shè)置對照組。

1.2 方法 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Jadad量表。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Statal2.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算相對危險(xiǎn)度（RR）、95%可信區(qū)間（95%CI）來評價(jià)門靜脈血栓發(fā)生率、肝功能失代償發(fā)生率、出血率及死亡率。各研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，并用P值及I2衡量異質(zhì)性大小。若P＞0.1或I2≤50%，則無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；若P＜0.1或I2＞50%，則認(rèn)為多個研究結(jié)果之間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，并采用敏感性分析和亞組分析等分析異質(zhì)性來源。采用Begg′s法檢測發(fā)表偏移。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索文獻(xiàn)的數(shù)量及質(zhì)量 按照定制的檢索式進(jìn)行檢索，共檢索出文獻(xiàn)655篇，均為英文文獻(xiàn)。導(dǎo)入Endnote軟件后去除重復(fù)文獻(xiàn)145篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除文獻(xiàn)503篇，閱讀全文后排除文獻(xiàn)2篇。見圖1。最終納入5篇文獻(xiàn)，均為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），共331例，其中依諾肝素抗凝治療患者162例，安慰劑治療患者169例。納入的5篇文獻(xiàn)均來自歐洲國家，采用Jadad量表對納入5篇的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評分均為3分。見表1。

2.2 meta分析結(jié)果

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.1 2組患者第1年門靜脈血栓發(fā)生率meta分析 5篇文獻(xiàn)共331例患者，抗凝組和安慰劑組第1年門靜脈血栓發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.85，P=0.000 ；I2=0.0%，P=1.000），故采用固定效應(yīng)模型?？鼓M第1年門靜脈血栓發(fā)生率低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.08，95%CI0.02～0.29，P=0.000）。見圖2。

圖2 2組患者第1年門靜脈血栓發(fā)生率meta分析森林圖

2.2.2 2組患者第2年門靜脈血栓發(fā)生率meta分析5篇文獻(xiàn)共331例患者，抗凝組和安慰劑組第2年門靜脈血栓發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.57，P=0.000；I2=0.0%，P=0.431），故采用固定效應(yīng)模型?？鼓M第2年門靜脈血栓發(fā)生率低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.19，95%CI0.09～0.38，P=0.000）。見圖3。

圖3 2組患者第2年門靜脈血栓發(fā)生率meta分析森林圖

2.2.3 2組患者出血率meta分析 5篇文獻(xiàn)共331例患者，抗凝組與安慰劑組出血率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.58，P=0.560；I2=0.0%，P=0.885），故采用固定效應(yīng)模型。抗凝組與安慰劑組出血率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.32，95%CI0.52～3.35，P=0.560）。見圖4。

2.2.4 2組患者肝功能失代償發(fā)生率meta分析 5篇文獻(xiàn)共331例患者，抗凝組與安慰劑組肝功能失代償發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.30，P=0.000；I2=0.0%，P=0.998），故采用固定效應(yīng)模型?？鼓M肝功能失代償發(fā)生率低于安慰劑組（RR=0.21，95%CI0.13～0.34，P=0.000）。見圖5。

圖5 2組患者肝功能失代償發(fā)生率meta分析森林圖

2.2.5 2組患者死亡率meta分析 3篇文獻(xiàn)共191例患者，抗凝組與安慰劑組死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.72，P=0.085；I2=0%，P=0.910），故采用固定效應(yīng)模型?？鼓M與安慰劑組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.63，95%CI0.38～1.06，P=0.085）。見圖6。

圖6 2組患者死亡率meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏移 利用Begg′s檢測文章發(fā)表偏倚，2組第1和第2年門靜脈血栓發(fā)生率、出血率，肝功能失代償發(fā)生率，死亡率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.466、0.087、1.000、0.309、0.602），提示納入研究無發(fā)表偏移，可信度較高。

3 討 論

肝臟在止血過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是許多凝血、抗血栓和纖溶系統(tǒng)相互作用及蛋白質(zhì)合成的場所，二者相互作用，既能止血，又能防止血栓形成[11]。以往研究學(xué)者常認(rèn)為，肝硬化患者處于一種低凝的自發(fā)性出血狀態(tài)[11]。然而，近年來越來越多的研究表明，肝硬化患者存在一些代償機(jī)制可使凝血系統(tǒng)維持再平衡狀態(tài)，甚至導(dǎo)致高凝狀態(tài)[12]。例如，血管內(nèi)皮功能紊亂以升高血管假性血友病因子（vWF）水平增強(qiáng)血小板黏附功能，提高凝血因子Ⅷ（F-Ⅷ）水平和降低蛋白C水平來補(bǔ)充其他促凝因子的合成減少[13]。同時(shí)，有研究表明，肝硬化與血栓性疾病的發(fā)生明顯相關(guān)[14]。一項(xiàng)包含753例患者的前瞻性、多中心研究結(jié)果顯示，肝硬化門靜脈血栓的發(fā)生率為17.02%，中、重度肝功能衰竭患者發(fā)生率更高[1]。尸檢和組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，肝硬化是腸系膜靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素[15]。

本文meta分析結(jié)果顯示，相對于安慰劑組，抗凝組門靜脈血栓的發(fā)生率及肝功能失代償發(fā)生率均顯著降低，提示依諾肝素對肝硬化患者具有保護(hù)作用。因此，該保護(hù)作用可能是依諾肝素改善腸道微循環(huán)，降低腸上皮細(xì)胞損傷和減少細(xì)菌移位所引起的。在結(jié)腸內(nèi)，pH值在腸道微循環(huán)中發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致微血栓的形成[16]，其可以導(dǎo)致腸缺血損傷。隨后腸黏膜通透性明顯增加，這是腸道細(xì)菌易位、肝損害進(jìn)展及肝功能失代償?shù)囊粋€關(guān)鍵因素[17]。依諾肝素可以作用于微血栓，促進(jìn)血液流動，通過組織因子阻礙高凝狀態(tài)，從而改善內(nèi)皮功能[18]。有研究顯示，預(yù)防性使用依諾肝素抗凝可有效降低肝硬化患者血液中炎癥介質(zhì)水平及內(nèi)毒素血癥發(fā)生率[10，13]，從而降低肝硬化患者血栓發(fā)生率，延緩肝功能失代償。

本文meta分析共納入患者331例，Child–Pugh分級均為B7～C10，抗凝組干預(yù)措施是皮下注射依諾肝素4 000 U/d，連續(xù)治療48周，安慰劑組予安慰劑治療。meta分析結(jié)果顯示無明顯不良出血事件發(fā)生。有研究表明，抗凝治療與肝硬化患者消化道出血及生存率無顯著相關(guān)性[19]，且本研究納入患者肝功能分級較好，所以未見明顯出血事件發(fā)生。

本研究制定了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入的5篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量的RCT，且異質(zhì)性小，無發(fā)表偏倚，既往尚少見類似meta分析。本研究的主要局限性在于納入研究文獻(xiàn)數(shù)較少，且無法采用盲法。在患者選擇，藥物劑量，術(shù)后評估、隨訪等方面存在一定偏倚。因此需要更多合理設(shè)計(jì)的大樣本RCT提供高質(zhì)量的證據(jù)，以期為預(yù)防性抗凝治療預(yù)防肝硬化門靜脈血栓形成提供更多證據(jù)。

總之，本文meta分析結(jié)果顯示，預(yù)防性抗凝治療可有效、安全地預(yù)防肝硬化門靜脈血栓形成，但還需要大樣本的臨床干預(yù)試驗(yàn)加以證實(shí)。

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