精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在心血管領(lǐng)域發(fā)展的現(xiàn)狀及展望

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海心血管病研究所，上海 200032)

葛均波教授，中國(guó)科學(xué)院院士。

心臟病學(xué)專(zhuān)家、全國(guó)五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)芦@得者、教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授、國(guó)家杰出青年基金獲得者、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任第十一屆全國(guó)政協(xié)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)主任委員，中國(guó)心血管健康聯(lián)盟主席，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科主任，上海市心血管臨床醫(yī)學(xué)中心主任，上海市心血管病研究所所長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)泛血管醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)，教育部“心血管介入治療技術(shù)與器械”工程研究中心主任，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委病毒性心臟病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)理事會(huì)理事，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)國(guó)際顧問(wèn)，亞太介入心臟病學(xué)會(huì)前任主席。

先后承擔(dān)國(guó)家“十五”“十一五”科技支撐計(jì)劃、“十三五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委“創(chuàng)新研究群體”科學(xué)基金項(xiàng)目、國(guó)家杰出青年基金項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家863計(jì)劃、211工程重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目、985工程重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目、衛(wèi)生部臨床學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目等國(guó)家級(jí)科研項(xiàng)目20余項(xiàng)。作為通訊作者發(fā)表SCI或SCI-E收錄論文300余篇，主編英文專(zhuān)著1部、主編《內(nèi)科學(xué)》(第8版)、《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(第15版)等中文專(zhuān)著19部。擔(dān)任Cardio-logy Plus主編、Herz副主編，受聘擔(dān)任JACC-Cardiovasc Interv、Eurointervention等雜志編委。作為第一完成人，獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等科技獎(jiǎng)項(xiàng)14項(xiàng)。

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精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念首先由美國(guó)在2011年提出，是指通過(guò)對(duì)疾病進(jìn)行大樣本的人群研究，具體研究技術(shù)一般是通過(guò)基因組、蛋白組及代謝組等組學(xué)研究方式尋找與疾病相關(guān)的生物分子標(biāo)記物，這些標(biāo)記物往往提示人群特異性的病因及治療靶點(diǎn)。2015年1月時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬公布了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”的國(guó)情咨文，擬建立百萬(wàn)規(guī)模的人群研究隊(duì)列，收集包括基因組信息在內(nèi)的詳細(xì)臨床資料，以期實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的臨床診斷、精確到個(gè)體的預(yù)防及治療計(jì)劃。

近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念被廣泛接受，廣義的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已不局限于基因組而成為一個(gè)寬泛的概念，對(duì)特定病變的個(gè)性化醫(yī)療，即基于多種臨床信息，如病因、危險(xiǎn)因素、并發(fā)癥、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、依從性等而制訂的個(gè)體化診療方案也被認(rèn)為是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的起步。包括未來(lái)對(duì)不同的種族人群、不同性別、不同年齡階段的病患進(jìn)行個(gè)體治療，這些均可以稱(chēng)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)落地后即為個(gè)體化醫(yī)療，也可以說(shuō)精準(zhǔn)醫(yī)療是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療的基礎(chǔ)。

1 心血管領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

心腦血管疾病已成為我國(guó)居民死亡的首位病因。根據(jù)《中國(guó)心血管疾病報(bào)告2016》中的統(tǒng)計(jì)，心血管疾病占我國(guó)農(nóng)村居民死亡構(gòu)成的45.01%，城鎮(zhèn)居民的42.61%。2015年我國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)超過(guò)56萬(wàn)例，每百萬(wàn)人口就有約420例病人進(jìn)行該手術(shù)，平均植入1.5枚支架，且介入治療病人仍以每年10%左右的速度增長(zhǎng)。2016年已經(jīng)超過(guò)66萬(wàn)例[1]。2012年我國(guó)15部委聯(lián)合發(fā)布的《中國(guó)慢性病防止工作規(guī)劃》中將心血管病的防控置于非常重要的地位。精準(zhǔn)醫(yī)療在控制甚至逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)病及進(jìn)展方面的作用令人振奮，其在心血管疾病中將有巨大的施展空間。在本領(lǐng)域可總結(jié)為三大發(fā)展方向：摸清發(fā)病機(jī)制，探究病人背景，研發(fā)新型藥物。

1.1 摸清發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制的研究是一切預(yù)防、診斷及治療的基礎(chǔ)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)于發(fā)病機(jī)制的研究往往是基于基因背景的探索。心血管領(lǐng)域尚有諸多疾病未找到明確相關(guān)的基因分子標(biāo)記。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以借助例如全基因組測(cè)序(WGS)等大數(shù)據(jù)對(duì)此進(jìn)行研究。從遺傳學(xué)角度分類(lèi)，多數(shù)心血管疾病為復(fù)雜疾病，部分為單基因疾病。

單基因疾病如果能夠明確致病基因，可以進(jìn)行有效精準(zhǔn)醫(yī)療，從根本上阻斷疾病的發(fā)生或發(fā)展，如進(jìn)行產(chǎn)前診斷、生育阻斷、遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及優(yōu)生咨詢(xún)等?，F(xiàn)在已有500余種基因變異被證實(shí)與心血管系統(tǒng)單基因遺傳病相關(guān)。例如：馬凡綜合征、法洛氏四聯(lián)癥、左心室致密化不全、長(zhǎng)QT綜合征、家族性高膽固醇血癥、單基因孟德?tīng)栃透哐獕旱?。我中心曾于一例中?guó)山東家系中發(fā)現(xiàn)位于心肌細(xì)胞膜鈉通道上的基因靶點(diǎn)SCN5A，并證實(shí)其與該家系遺傳性長(zhǎng)QT綜合征及擴(kuò)張性心肌病相關(guān)[2]。隨著越來(lái)越多的單基因疾病被明確診斷，中國(guó)因出生缺陷而導(dǎo)致的5歲以下兒童死亡率在逐年下降，已從1996年407.7/10萬(wàn)下降至2013年217.4/10萬(wàn)[3]。在心血管病發(fā)病率逐年上升的大環(huán)境下，2015年中國(guó)先天性心臟病介入治療較2014年下降約4.5%[1]。這是精準(zhǔn)醫(yī)療的貢獻(xiàn)，也直接體現(xiàn)其在人類(lèi)疾病認(rèn)知及治療領(lǐng)域巨大的潛力。

相較單基因疾病而言多基因復(fù)雜疾病的病因?qū)W研究更為困難，而包括冠心病、心律失常、部分心肌病在內(nèi)的大部分心血管疾病均為遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的復(fù)雜疾病。于20世紀(jì)40年代，著名的Framingham Heart Study啟動(dòng)，提供了大量心血管流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素的信息，直到90年代研究人員才發(fā)現(xiàn)基因在心血管疾病中的作用，并回頭對(duì)Framingham隊(duì)列人群進(jìn)行了SNP分析，共發(fā)現(xiàn)約550萬(wàn)個(gè)SNP可能與心血管疾病相關(guān)[4]。該研究被視為心血管領(lǐng)域最早的復(fù)雜疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)技術(shù)成熟，此技術(shù)已成為研究復(fù)雜疾病重要手段。全球多例GWAS研究已經(jīng)報(bào)道了50余個(gè)預(yù)期與冠心病相關(guān)的變異基因。與單基因病的致病突變相比，GWAS研究發(fā)現(xiàn)的遺傳標(biāo)志物對(duì)疾病發(fā)生的貢獻(xiàn)都較小，是隨著時(shí)間的推移在與環(huán)境的相互作用中逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。因此對(duì)于攜帶這類(lèi)遺傳標(biāo)記的人群，給予生活方式指導(dǎo)可能延緩發(fā)病或遏制病程。我中心曾對(duì)東亞人群進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)漢人群中突變率較高的乙醛脫氫酶2(ALDH2)與心力衰竭[5]、血脂異常[6]、冠脈側(cè)支循環(huán)障礙[7]及干細(xì)胞功能障礙相關(guān)[8]，其機(jī)制即可能通過(guò)影響高耗氧細(xì)胞(如心肌細(xì)胞)能量代謝、毒性醛類(lèi)代謝及飲酒行為相關(guān)。

1.2 探究病人背景

不同的病人給予相同治療措施后治療效果及預(yù)后不同是困擾臨床醫(yī)生的常見(jiàn)問(wèn)題，這需要精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)給出答案。例如，同樣進(jìn)行介入治療的病人，有些好轉(zhuǎn)有些病情惡化，這一現(xiàn)象或許是不同病人遺傳、生活環(huán)境背景不同造成的。如果要實(shí)現(xiàn)制訂個(gè)體化診治方案，病人背景研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)必須進(jìn)行的部分。

在病人背景研究方面，我中心在國(guó)家十三五重大項(xiàng)目《急性心肌梗死全程心肌保護(hù)體系研究》的支持下，啟動(dòng)了GRAND研究。該研究旨在調(diào)查中國(guó)45歲以下冠心病病人的臨床特點(diǎn)、治療效果和遺傳學(xué)背景。GRAND研究是由我中心牽頭，來(lái)自各省、各區(qū)域50余家具有代表性心臟中心參加的大規(guī)模前瞻性臨床研究。已被報(bào)道的多數(shù)遺傳變異與傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，同時(shí)早發(fā)冠心病病人危險(xiǎn)因素也較少。這意味著遺傳背景研究在早發(fā)冠心病病人可能發(fā)現(xiàn)可靠的易感指標(biāo)。除了遺傳背景研究外，我們也加入了環(huán)境背景研究，例如污染、生活壓力及腸道微生物菌群調(diào)節(jié)等，進(jìn)一步分析與早發(fā)冠心病病人的臨床特點(diǎn)、治療效果、預(yù)后的關(guān)系。通過(guò)該隊(duì)列研究，期望能夠較為全面建立早發(fā)冠心病病人臨床、遺傳、環(huán)境背景輪廓，同時(shí)能夠探索新的冠心病危險(xiǎn)標(biāo)記物，為冠心病易感人群早期篩選、預(yù)警及治療提供堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。

1.3 研發(fā)新型藥物

心血管領(lǐng)域藥物治療仍是治療手段的基石。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在藥物領(lǐng)域的進(jìn)展可能為心血管藥物帶來(lái)新的突破。針對(duì)致病基因的靶向藥物現(xiàn)仍集中應(yīng)用在腫瘤及免疫治療領(lǐng)域，美國(guó)FDA僅2016年批準(zhǔn)的腫瘤類(lèi)新藥近35%為靶向藥物。研發(fā)針對(duì)不同基因背景的個(gè)體化藥物是未來(lái)的趨勢(shì)。心血管藥物在此領(lǐng)域仍顯蒼白，至今仍無(wú)成功的心血管系統(tǒng)靶向藥物應(yīng)用于臨床。但令人欣慰的是許多心血管藥物已經(jīng)關(guān)注到不同基因型對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響，最成功的案例即為華法林，CYP2C9和VKORCl兩個(gè)基因變異被證實(shí)與華法林代謝密切相關(guān)。FDA2010年已建議使用華法林前先進(jìn)行藥物基因檢測(cè)[9]。此外調(diào)控氯吡格雷代謝(CYP2C19)的基因檢測(cè)也已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)踐[10]，2010年FDA在氯吡格雷的藥物說(shuō)明書(shū)中增加了關(guān)于不同基因型代謝影響的警告。期待隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，可以改變現(xiàn)今心血管藥物個(gè)體化治療依賴(lài)臨床經(jīng)驗(yàn)及不良事件報(bào)告的現(xiàn)狀，從起始治療即為病人提供最適合的用藥方案。

2 我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)展望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)具有廣闊的前景。中國(guó)科技領(lǐng)域?qū)珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)熱情逐漸高漲，包括資金投入也逐漸增加。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約有40余家精準(zhǔn)醫(yī)療企業(yè)獲得融資，總額超過(guò)50億元。僅僅2016年精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域動(dòng)作頻頻，中國(guó)科學(xué)院發(fā)起“中國(guó)人群精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃”；國(guó)家衛(wèi)計(jì)委啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃；“十三五”規(guī)劃繼續(xù)加大對(duì)“基因組學(xué)”研究的支持；發(fā)改委資助建設(shè)27個(gè)基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心等等。中國(guó)政府實(shí)際上早在“十一五”期間就已著眼精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，認(rèn)為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是21世紀(jì)的發(fā)展前沿，是未來(lái)社會(huì)的制高點(diǎn)”。

完成一項(xiàng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究需要收集大量個(gè)體資料，例如特定地域人群甚至需要收集民族、人種水平相關(guān)的基因、臨床、環(huán)境背景數(shù)據(jù)，而后還有海量的分析工作，將這些數(shù)據(jù)有效整合絕非易事。獨(dú)立的研究中心或機(jī)構(gòu)難以完成這些工作。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的關(guān)鍵是數(shù)據(jù)開(kāi)放和共享，參與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的所有機(jī)構(gòu)，不僅包括科研中心也包括相關(guān)企業(yè)，要有開(kāi)放的胸懷，并相信數(shù)據(jù)的開(kāi)放將為受研人群及其種族甚至全人類(lèi)帶來(lái)福祉，最終的受益者終將是我們自己及我們的后代。

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