孕早期自然流產(chǎn)病人內(nèi)分泌學因素分析及臨床干預研究

(青島市婦女兒童醫(yī)院婦科，山東 青島 266034)

自然流產(chǎn)是臨床常見疾病之一，近年來發(fā)病率不斷增加。根據(jù)流產(chǎn)發(fā)生的時間，一般認為發(fā)生在孕12周以內(nèi)的流產(chǎn)稱自然早期流產(chǎn)，其病因十分復雜，多年來學者們對病人的子宮形態(tài)、內(nèi)分泌因素、免疫因素、感染因素、夫婦雙方染色體及流產(chǎn)胚胎染色體做了大量研究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)是導致自然流產(chǎn)的最常見原因。為此，本文對532例排除其他原因的自然早期流產(chǎn)病人進行內(nèi)分泌學檢查及診治研究，取得了很好的效果。現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年12月—2017年12月，來我院婦科就診的排除其他原因的早期自然流產(chǎn)病人共532例，年齡23～42歲，平均29.5歲。自然流產(chǎn)1次者142例，2次者308例，3次及以上者82例。其中78.8%流產(chǎn)發(fā)生在孕5～10周，21.2%流產(chǎn)發(fā)生在孕10～12周。

1.2 治療前相關指標的檢測

根據(jù)病人月經(jīng)周期不同，在月經(jīng)周期卵泡成熟期，采集病人血標本測定雌二醇(E2)、促卵泡成熟激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)的水平；在黃體成熟期，采集病人血標本測定E2、孕酮(P)，泌乳素(PRL)、睪酮(T)或于黃體成熟期一次性采集血標本測定以上激素，并對各種激素水平綜合評價。對其中自然流產(chǎn)2次以上，各項激素水平檢測均正常但黃體期子宮內(nèi)膜厚度小于8 mm的72例病人，在月經(jīng)來潮24 h內(nèi)診斷性刮宮進行病理學檢查。囑病人按月經(jīng)周期自行測量基礎體溫(BBT)并記錄。

1.3 治療方法

1.3.1孕前治療 (1)孕激素補充療法：排卵后或者BBT上升1～3 d，肌肉注射黃體酮20～40 mg/d或口服黃體酮200 mg/d，連用7～10 d，適用于孕激素缺乏的病人。于排卵后服用補佳樂1～2 mg/d，連用10～15 d，適用于伴內(nèi)膜發(fā)育不良病人。(2)刺激療法：①絨毛膜促性腺激素(HCG)療法：于排卵后2～3 d，肌肉注射HCG 2 000～4 000 U/d，共3～5 d，連續(xù)2～3個療程。②氯米酚：50～100 mg/d于月經(jīng)周期第5天開始使用,共5 d，適用于LH以及FSH分泌不足的黃體缺陷的病人。(3)溴隱亭(CB154)治療：用于高泌乳素血癥的治療。對血清PRL輕度增高者,一般于月經(jīng)第5天始口服CB1541.25 mg,每天2次，至體溫上升10 d停用。對PRL中、重度增高或垂體腺瘤者，給予口服CB154 2.5～7.5 mg/d,分2～3次服用，每半月復查PRL調(diào)節(jié)用藥。妊娠后據(jù)血清PRL水平酌情減量或者停藥。(4)聯(lián)合用藥：對子宮內(nèi)膜組織學顯示腺體分泌欠佳、間質(zhì)反應差、卵泡期延長及排卵前E2、LH、FSH低下者，可采用雌、孕激素聯(lián)合治療，以促使卵泡發(fā)育，加強黃體功能，改善孕卵著床和發(fā)育環(huán)境條件。具體方法是：氯米酚+補佳樂+黃體酮(CC+E+P)：于月經(jīng)或診刮后第5天開始，服用氯米酚50～100 mg/d，連用5 d；繼之口服補佳樂1～2 mg/d，連用10～15 d；于月經(jīng)周期第19天(BBT上升3 d后)肌肉注射黃體酮20～40 mg/d，連用7～10 d。氯米酚+補佳樂+HCG(CC+E+HCG)：于月經(jīng)或診刮后第5天始口服氯米酚50～100 mg/d，共連用5 d；于第10天口服補佳樂1～2 mg/d，連用10～15 d；并于月經(jīng)周期第13～17天肌肉注射HCG 1 000 U，連用5 d。(5)輔助治療：腸溶阿司匹林適量用于內(nèi)膜反應不良病人，以增加內(nèi)膜血供；甲狀腺功能低下者加用優(yōu)甲樂輔助治療。

1.3.2孕后治療 對孕后HCG翻倍不理想或孕酮水平<15 μg /L者，給予以下治療。①HCG療法：對黃體功能不足者于排卵后第7天起隔日肌肉注射HCG 2 000～4 000 U，共5～7次；同時將黃體酮20～40 mg/d肌肉注射(或口服黃體酮200 mg，每日2次)至孕10周。②孕激素療法：對有先兆流產(chǎn)者肌肉注射HCG 2 000 U，隔日1次，另外加黃體酮20～40 mg/d肌肉注射(或口服黃體酮200 mg，每日2次)，一般用藥至孕10～12周。③其他療法：若孕后出現(xiàn)先兆流產(chǎn)(腹痛、陰道流血)或宮內(nèi)積血者，可加用固腎安胎丸或滋腎育胎丸，安胎固本。

2 結 果

532例病人確診為孕激素缺乏者94例，黃體不健者240例，高PRL血癥者90例，子宮內(nèi)膜反應不良者37例，僅表現(xiàn)黃體期內(nèi)膜較薄者35例，各項檢查無明顯異常者36例。對前4類461例病人再次孕前預防性治療促使卵泡發(fā)育、加強黃體功能、改善孕卵著床和發(fā)育環(huán)境條件，孕后適當保胎，妊娠成功率分別為95.74%、94.17%、93.33%、72.97%。后2類71例病人中40例孕前未經(jīng)預防性治療再次妊娠，對其中22例病人孕后保胎處理，妊娠成功率為62.50%；31病人確診后未治療失訪。結果見表1。

3 討 論

健全的黃體功能是維持早孕的重要因素，而黃體功能與卵泡發(fā)育狀態(tài)有關，卵泡充分成熟，適時排卵與黃素化是維持健全黃體功能的重要條件。黃體分泌孕激素，從而在滋養(yǎng)細胞能夠產(chǎn)生足量孕激素前維持妊娠的重要生理過程。正常妊娠周期中，孕5周時妊娠黃體開始老化，而9周始胎盤功能逐漸完善代替黃體功能，因此孕5～10周自然流產(chǎn)發(fā)生率高。孕酮水平對診斷黃體功能不足具有重要的價值，一般認為黃體中期血清中孕酮含量正常值為38.0 nmol/L以上[1]。黃體功能不足在自然流產(chǎn)的病人中的發(fā)生率高，且與流產(chǎn)次數(shù)有關，周維一等[2]認為，重復流產(chǎn)病人中，黃體功能不足的發(fā)生率為23%～67%。本文診治的532例反復流產(chǎn)病人中，診斷黃體功能不足者占首位。由此可見，黃體功能不足是導致自然流產(chǎn)的重要原因。

PRL對維持黃體功能是必需的，高PRL血癥時會出現(xiàn)黃體期縮短和孕激素分泌低下，導致黃體功能不足，同時，還可以影響子宮局部正常PRL水平，影響胚胎發(fā)育，造成流產(chǎn)[3]。本文診治的532例重復流產(chǎn)病人中，有90例血清PRL不同程度增高，說明高PRL血癥與黃體功能不足有密切關系。

表1 預防治療方案及妊娠結局(例)

子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育必須依賴于正常的激素水平，而子宮內(nèi)膜發(fā)育正常是維持早孕的重要前提[4]。重復性流產(chǎn)次數(shù)與子宮內(nèi)膜發(fā)育關系密切，流產(chǎn)次數(shù)越多，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良的可能性越大[5]。本研究重復性流產(chǎn)病人子宮內(nèi)膜組織學檢查發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)2次以上的72例病人，其中37例子宮內(nèi)膜發(fā)育不良。子宮內(nèi)膜發(fā)育不良不僅由黃體功能不足引起，子宮內(nèi)膜受體缺乏也是重要原因[5]。

本研究對94例孕激素缺乏者，于排卵后1～3 d加用黃體酮，同時加用絨毛膜促性腺激素，以增強黃體功能,延長妊娠黃體壽命。結果95.74%妊娠達足月，并分娩正常兒。本研究對240例黃體不健病人的治療主要著眼于調(diào)整性腺軸功能，促使卵泡發(fā)育良好，黃體功能得以改善,使妊娠成功率達94.17%，高于其他學者報道的結果，或許與同時加用滋腎育胎丸或固腎安胎丸有關[6]。

較多的研究表明，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良現(xiàn)象的發(fā)生是組織中雌、孕激素受體含量降低，使激素不能發(fā)揮應有的效應所致[7]。研究認為單用外源性孕激素治療，不能糾正子宮內(nèi)膜發(fā)育不良[8]。對本研究中的37例子宮內(nèi)膜發(fā)育不良的病人，于月經(jīng)第5天加用補佳樂1～2 mg，連用10～15 d，促使子宮內(nèi)膜組織受體含量增加，排卵后1～3 d加用孕激素并加用復方丹參滴丸及腸溶性阿司匹林增加內(nèi)膜血供，結果72.97%成功妊娠達足月，與其他治療組比較，成功妊娠率較低。因此，對于子宮內(nèi)膜發(fā)育不良導致自然流產(chǎn)的治療方法，有待于進一步的探討。

本研究對象中有40例病人未治療再次妊娠，其中包括24例孕前檢查無明顯病因病人，有9例出現(xiàn)自然流產(chǎn)，對其中22例病人進行保胎處理，雖有9例未成功，但妊娠成功率為62.50%，說明不明原因自然流產(chǎn)病人，黃體酮治療仍有效[9]。這充分說明內(nèi)分泌失調(diào)導致的自然流產(chǎn)多是由于卵泡本身發(fā)育障礙致使功能低下所致[10]。因此，治療應從孕前開始進行預防性治療，促使卵泡發(fā)育、排卵、加強排卵后功能，才能收到滿意的效果。

在孕前后干預性治療病人中，有34例仍出現(xiàn)早期自然流產(chǎn)或中期流產(chǎn)、死胎，可能與胎兒染色體異?；蚱渌蛩赜嘘P[11-12]。

孕早期自然流產(chǎn)的病因十分復雜，包括子宮形態(tài)、內(nèi)分泌因素、免疫因素、感染因素、夫婦雙方因素及流產(chǎn)胚胎染色體異常等。本研究結果表明，在排除了以上因素的532例病人中，內(nèi)分泌失調(diào)者占86.65%，僅黃體功能不足導致的孕激素缺乏和黃體不健者就占62.78%。因此，內(nèi)分泌失調(diào)是導致自然早期流產(chǎn)的最常見原因，其中又以黃體功能不足為主。且孕前孕后預防性治療能提高再次妊娠成功率。

[1] 李倩,梁曉燕. 內(nèi)分泌異常與復發(fā)性流產(chǎn)[J]. 國際生殖健康/計劃生育雜志, 2013,32(5):327-329.

[2] 周維一, 陸啟濱. 內(nèi)分泌異常與復發(fā)性早期流產(chǎn)的關系[J]. 山西醫(yī)藥雜志, 2011,40(3):230-231.

[3] 曹建平. 女性內(nèi)分泌紊亂及免疫紊亂在復發(fā)性流產(chǎn)中的作用研究[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2014(36):92-93.

[4] MUNAWAR H, SAMAWAL E H, CAHILL D J. Progeste-rone supplementation in women with otherwise unexplained recurrent miscarriages[J]. J Hum Reprod Sci, 2012,5(3):248-251.

[5] 阮祥燕,宋菁華. 婦科內(nèi)分泌疾病與復發(fā)性流產(chǎn)[J]. 實用婦產(chǎn)科雜志, 2016,32(2):83-85.

[6] 鐘敏林. 滋腎育胎丸聯(lián)合黃體酮、HCG治療復發(fā)性流產(chǎn)臨床分析[J]. 醫(yī)學理論與實踐, 2017,30(3):406-407.

[7] 任建榮,張文靜,范艷霏,等. 自擬復黃保胎方對黃體功能不全型復發(fā)性流產(chǎn)病人內(nèi)分泌功能的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志, 2016,25(14):1548-1551.

[8] 胡靜, 楊菁, 徐望明. 黃體期小劑量補充雌激素對體外受精-胚胎移植結局的影響[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2009,25(5):722-724.

[9] 盛曉園,傅萍. 223例復發(fā)性自然流產(chǎn)的病因分析[J]. 中國優(yōu)生優(yōu)育, 2012,18(1):28-30.

[10] 張陽佳, 朱寶生. 復發(fā)性自然流產(chǎn)的病因學研究進展[J]. 中國婦幼保健, 2015,30(10):1637-1640.

[11] 任小胖,劉梅梅,劉麗. 復發(fā)性流產(chǎn)病因的研究進展[J]. 中國優(yōu)生與遺志, 2014(4):141-142.

[12] 陳莉, 李雪蓮. 早期不明原因復發(fā)性自然流產(chǎn)的相關危險因素[J]. 中國婦幼保健, 2017,32(7):1545-1546.