心血管精準醫(yī)療路在何方？

惠汝太,宋 雷

(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院/國家心血管病中心/國家心血管病重點實驗室，北京100037)

精準醫(yī)療，無論是愛還是恨，其為醫(yī)學發(fā)展的必由之路。醫(yī)學已從直覺醫(yī)學時代，走過循證醫(yī)學時代，目前正在跨入精準醫(yī)療時代(也稱數(shù)據(jù)醫(yī)療時代)，這是不以意志為轉移的發(fā)展規(guī)律。掌握精準醫(yī)療的真諦，是在未來競爭中立于不敗之地的可靠保證。

精準醫(yī)療雖不是解決所有醫(yī)學問題的鑰匙，但也不是遙不可及的美好向往。目前心血管精準醫(yī)療主要集中在3個方面：(1)單基因心血管病的基因診斷、精準預防與精準醫(yī)療；(2)基因組藥物學指導的用藥，減少副作用，提高療效；(3)多基因心血管病的遺傳風險預測。

1 心血管病為何需要實踐精準醫(yī)療？

醫(yī)療差錯呼喚精準醫(yī)療。根據(jù)美國醫(yī)學研究所(Institute of Medicine，IOM)的報告，30%～50%的醫(yī)療健保預算消耗在無效的治療上，每年因此損失醫(yī)療費用7 350～9 800億美元。醫(yī)療不精準引起的醫(yī)療失誤導致的死亡，數(shù)字更驚人。據(jù)IOM估計，1999年每年醫(yī)療失誤導致98 000例患者死亡。HealthGrades健康質量公司估計，2000-2002年每年醫(yī)療失誤導致195 000人死亡。中國紅十字會統(tǒng)計，每年中國內地醫(yī)療損傷事故造成約40萬人非正常死亡，是車禍死亡人數(shù)的4倍。77.3%醫(yī)療失誤是醫(yī)務人員的無心過錯[1-3]。因此，精準醫(yī)療勢在必行。

現(xiàn)代心血管病治療不僅僅是冠脈支架，也不僅僅是冠脈架橋。隨著科學技術的進步，心血管疾病需要精準醫(yī)療。心血管疾病危險因素、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、預后轉歸極其復雜，每個人都有自己獨特的基因檔案、不同的生活習慣、不同的環(huán)境暴露，不可能千人一張?zhí)幏剑瑳]有1種治療方案適合所有患者，需要根據(jù)每個個體情況，給予個性化治療。

2 單基因心血管病可以精準，技術可行

目前全世界已經發(fā)現(xiàn)7 000多種罕見疾病，80%是單基因變異所致。心血管單基因疾病有300多種，累及多達4 000萬國人。近20年來文獻報道，基本確定2/3的心血管單基因疾病已經找到致病基因，而致病基因至少發(fā)現(xiàn)了534個[1-3]。

2.1可以精準干預的心血管危險因素 (1)高膽固醇血癥，患病率為1/500,中國大約有700萬患者是家族性高膽固醇血癥，為基因突變所致。(2)繼發(fā)性高血壓，至少2 000萬患者，其中包括單基因高血壓26種。以上兩種疾病均可以找到致病因素，進行針對病因的治療[1-3]。

2.2引起心臟性猝死的心血管疾病 包括長QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感的室性心動過速、早復極綜合征。這些疾病患者的心臟結構及冠狀動脈無異常，有時首發(fā)癥狀或惟一表現(xiàn)即心臟性猝死。特別35歲以下的年輕人[4]，更應當引起足夠重視。基因診斷，可以早期發(fā)現(xiàn)攜帶遺傳變異的患者，及早采取措施，防止心臟性猝死。

2.3心肌疾病 包括肥厚型心肌病、擴張型心肌病、限制型心肌病、致心律失常右心室心肌病、左心室致密化不全。在亞臨床階段或啞型心肌疾病，心臟肥厚與心腔擴大不明顯，心臟功能也無明顯改變，最早的臨床表現(xiàn)可能就是心律失常，而最可靠的臨床前診斷方法即基因診斷。如果發(fā)現(xiàn)患者及其家族有臨床表現(xiàn)的成員攜帶了致病基因，則可以及早采取預防及治療措施。

2.3.1肥厚型心肌病 青年運動員猝死的主要原因(美國報道高達36%)，以編碼肌小節(jié)蛋白(心臟收縮的主力單位)的基因突變?yōu)橹?。目前已?0%～70%的肥厚型心肌病是由基因突變所致?；蛲蛔兊臄?shù)目越多，臨床后果越重，是預測心臟性猝死、心力衰竭的危險因素[1,5]。

2.3.2擴張型心肌病 至少30%由基因變異所致，如肌小節(jié)基因，編碼細胞骨架、細胞核膜的基因及復合轉錄因子基因等。包括一些出現(xiàn)擴張型心肌病的臨床表型的綜合征在內，導致擴張型心肌病的相關基因已達到111個[6]。

2.3.3限制型心肌病 相對罕見的疾病，遺傳與獲得性原因所致。通常分為單純心肌受累型(特發(fā)性、家族性心肌病)、全身浸潤型(淀粉樣變、結節(jié)病)、蓄積病(血色病、Fabry病及糖原累積病)與心內膜心肌病[心內膜心肌纖維化、高嗜酸細胞綜合征、類癌心臟病、放射性心肌病及藥物性心肌病(蒽環(huán)類毒性作用)]。早期發(fā)現(xiàn)并采取有效措施，可改善預后。

2.3.3.1心臟淀粉樣變所致的限制型心肌病 淀粉樣蛋白輕鏈型(AL型),心臟受累為主，臨床表現(xiàn)與預后變異很大。AL型心臟可無增厚。如果懷疑淀粉樣變，患者出現(xiàn)心力衰竭而左心室射血分數(shù)保留,不管室壁厚度如何，均推薦篩查血清游離免疫球蛋白輕鏈，特異治療藥物包括馬法蘭與激素等。

2.3.3.2心臟結節(jié)病 結節(jié)病是多系統(tǒng)炎性疾病，若患者年齡小于60歲，伴有無法解釋的高度房室傳導阻滯或無法解釋的限制型心肌病，首先應警惕心臟結節(jié)病的存在。評估包括病史、心電圖、24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測、心臟超聲、正子斷層掃描(FDG-PET)、心臟磁共振成像(CMR)、心肌活檢。治療包括藥物與器械治療心力衰竭、傳導障礙和心律失常。免疫抑制劑可能有效，但無系統(tǒng)評估。

2.3.3.3血色病導致的限制型心肌病 常伴有心臟外的表現(xiàn)，而心臟可能是鐵過度負荷的最早表現(xiàn)器官，表現(xiàn)為傳導障礙、心力衰竭、心律失常。放血治療能夠逆轉大多數(shù)患者的心臟表現(xiàn)，藥物治療包括去鐵胺[7]。

2.3.4致心律失常右心室心肌病 心臟性猝死疾病之一，臨床表現(xiàn)輕或無癥狀的患者難以被發(fā)現(xiàn)，因此，真正患病率可能被低估。其有如下特征：(1)遺傳性心肌疾病，伴有陣發(fā)性室性心律不齊；(2)病理特征為右心室心肌細胞被纖維-脂肪組織取代；(3)青年人猝死的第2位常見病因(肥厚型心肌病為首位)，造成年齡35歲以下年輕人20%的心臟性猝死；(4)常染色體顯性遺傳，外顯率與表達性變異(常染色體隱性遺傳的右室心肌病稱為Naxos病，伴羊毛樣頭發(fā)與皮膚變化)；(5)男女發(fā)病率為3∶1，意大利希臘后裔比較多；(6)估計患病率為1/2 000～1/5 000。

致心律失常右心室心肌病的致病基因,主要為橋粒芯蛋白(細胞內關鍵黏附結構)突變，家族性占30%～50%，故右心室心肌病基因檢查陽性率為30%～50%，外顯率一般為20%～35%,故遺傳篩查對于早期發(fā)現(xiàn)致病基因攜帶者具有重要意義。右室心肌病顯性基因突變包括：(1)橋粒斑蛋白(desmoplakin)基因；(2)心臟雷尼丁受體基因；(3)橋粒斑菲素蛋白-2(plakophilin 2，PKP2) 基因；(4)轉化生長因子(TGF)-β3基因；(5)橋粒芯糖蛋白(desmoglein)-2基因；(6)橋粒芯膠蛋白(desmocollin,Dsc)-2基因；(7)跨膜蛋白43 (TMEM43)基因。隱性基因突變包括：(1)連接橋粒斑珠蛋白(junctional plakoglobin，JUP)；(2)Naxos/Carvajal 綜合征(心臟-皮膚綜合征)。致心律失常右心室心肌病6個致病基因：RYR2、JUP、DSP、PKP2、DSG2、TGF-β3和RYR2。人類基因突變數(shù)據(jù)庫記載，>95%的報告顯示致心律失常右心室心肌病基因突變隱藏在6個致病基因(PKP2、DSP、DSG2、DSC2、JUP和TTN)中。

50%～67%的致心律失常右心室心肌病患者左心室受累，通常發(fā)生于疾病晚期，預后差。此外，右心室心臟病相關的室性心律不齊，如Brugada 綜合征、致心律失常右心室心肌病——起源于右心室流出道的室性心動過速、先天性心臟病起源于右心室的心律不齊，可以解釋普通人群10%～30% 青年心臟性猝死，在青年運動員心臟性猝死中所占比例會更高[8]。

2.3.5左心室致密化不全 相關治病基因已發(fā)現(xiàn)52個[9]，目前除了對癥治療，尚無特別方法。

2.3.6大血管疾病 如馬凡氏綜合征、主動脈瓣二瓣化畸形與原發(fā)性肺動脈高壓，均有可以精準醫(yī)療的內容。

3 藥物基因組指導的藥物選擇

如華法令、他汀類藥物，均可通過基因型，預測藥物療效與副作用。

4 多基因疾病

多基因心血管疾病，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)、高血壓，找出與其相關基因，預測多基因疾病的遺傳風險。通過全基因組關聯(lián)研究(GWAS)，找出相關基因后再進行基因功能研究，看是否此基因與所研究疾病有聯(lián)系。同時長期隨訪，觀察攜帶某一等位基因頻率高的患者發(fā)病情況，若發(fā)病率高，則這一等位基因可能就是疾病危險等位基因。

近日有研究者利用多基因DNA序列多態(tài)積分方法，探索冠心病遺傳風險與環(huán)境因素的影響，4個研究共納入55 685位受試者，隨訪約20年，包括社區(qū)動脈硬化風險研究(ARIC) 、婦女基因組健康研究 (WGHS)、Malm?飲食與癌癥研究(MDCS)和BioImage 橫斷面研究。用積分來評估堅持健康生活方式的程度，4個健康因素包括近期不吸煙、無肥胖、規(guī)律鍛煉、健康飲食。結果發(fā)現(xiàn)，高遺傳風險(積分最高1/4)的受試者比低遺傳風險(積分最低1/4)的受試者，冠心病事件風險高91%[HR1.91，95%CI(1.75，2.09)]。健康生活方式可以部分抵消遺傳危險因素帶來的冠心病風險，而無論遺傳風險處于哪一類，與不利生活方式(≤1個健康生活方式)相比，有益生活方式(≥3個健康生活方式)明顯降低冠心病事件風險。遺傳高危者，有益生活方式比不利生活方式者冠心病事件發(fā)病率低46%[HR0.54，95%CI(0.47，0.63)]。

因此，基因-遺傳危險因素確實會增加冠心病事件發(fā)生風險，但健康生活方式可減輕遺傳風險帶來的冠心病事件發(fā)生風險[10]。

5 心血管精準醫(yī)療成功的要素

搞好精準醫(yī)療，國家領導人與國家科學技術與衛(wèi)生健康管理部門，給予了高度重視。在十三五期間，國家設立了精準醫(yī)療科學研究項目，在全國進行精準醫(yī)療研究與實踐，把科學技術進步為患者帶來的希望送到人民手中。

廣大醫(yī)務工作者與國人的參與及把精準醫(yī)療納入臨床實踐，是保證精準醫(yī)療不走偏方向的要素。醫(yī)生的責任是把患者的最佳利益始終放在首位，治療今天的患者，使用今天最好的治療方法，治療明天的患者時，使用比今天更好的方法。精準醫(yī)療最理想的臨床團隊由具有心血管病臨床經驗,同時具備遺傳知識與基因組學知識的醫(yī)務人員組成，配備心血管專業(yè)遺傳檢查化驗室及醫(yī)學影像檢查室，提供基因檢查前后的遺傳咨詢。

基因組醫(yī)學是構建精準醫(yī)療的大廈，基因診斷需要注意先證者遺傳數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫族群的匹配。單基因心血管病與其他單基因疾病一樣，存在臨床與遺傳異質性，即不同的致病基因可以導致相似的臨床表現(xiàn)，相同的突變導致不同的臨床表現(xiàn)。擬表型，即其他疾病出現(xiàn)類似單基因心血管病的臨床表現(xiàn)。因此，基因診斷是精準醫(yī)療的關鍵。

6 精準醫(yī)療的路在何方？

沒有醫(yī)生與患者的參與，精準醫(yī)療難免走向其反面。以擴張型心肌病為例，臨床表型出現(xiàn)的順序為基因突變、超聲心動圖的應變與應變率變化、心律失常、心臟擴大、心臟功能失常[6]。因此，精準醫(yī)療要達到精準，醫(yī)患共同參與，才能收集全面的信息。健康-亞健康-疾病狀態(tài)，這個全轉變過程的數(shù)據(jù)叫表型組信息，研究表型組的學問叫表型組學。

6.1加強表型組研究 在細胞、組織、器官和有機體，研究種屬表達的所有表型的總體，包括源于基因型的表型性狀。正如基因組蘊藏一個生物體的所有基因，蛋白組學涵蓋一個生物體的所有蛋白一樣，表型組代表一個人的所有表型性狀的總和。例如人的表型性狀包括皮膚顏色、瞳孔顏色、身高或特異的個性特征。任何生物的任何表型均有基因型基礎，表型表達受環(huán)境因素、突變、遺傳變異的影響，或這些因素的相互影響。

6.2人作為新的模型生物 生物樣本庫和基因組聯(lián)盟，越來越依靠與健康電子記錄的鏈接，來確診、驗證和表型分型。這不僅僅限于特殊疾病后果，也包括整個縱向表型組數(shù)據(jù)和越來越多的數(shù)字來源的表型組數(shù)據(jù)。因此，任何1個新的數(shù)據(jù)至少包括2種數(shù)據(jù)的結合，即研究者產生的數(shù)據(jù)，如組學數(shù)據(jù)，以及研究者從電子健康記錄中獲得的數(shù)據(jù)。試圖挖掘不同來源的記錄數(shù)據(jù)與組學數(shù)據(jù),多種知情同意與匿名來源的數(shù)據(jù)，人將作為新的模式生物，來揭示健康與疾病的奧秘。

6.3大數(shù)據(jù)與人工智能 收集與運用真實世界的證據(jù)。目前醫(yī)生獲得的信息多半是疾病狀態(tài)下的信息，新的無線動態(tài)監(jiān)測設備收集到大量的數(shù)據(jù)流。智能手機、應用軟件與傳感器，能夠記錄并傳給醫(yī)生，如心電圖、心率、血壓、橈動脈脈搏波圖形、呼吸頻率、氧合度、體溫及超聲。以上監(jiān)測能夠提供比較深層次的信息，自然表型分型。而臨床記錄常常缺乏體力活動、體質量、飲食、睡眠、生活質量、癥狀與醫(yī)療依從性等信息。植入性設施如起搏器，提供遠程監(jiān)測數(shù)據(jù)，可降低心衰患者致命性與非致命性風險。通過動態(tài)設施給予干預，如提醒戒煙。公開的可以利用的公眾數(shù)據(jù)越來越多，如公民捐獻與分享。來自社會媒介的信息，用來預測社區(qū)心臟病患病率。谷歌搜索，找出激發(fā)心血管病發(fā)作的環(huán)境污染。大數(shù)據(jù)，必然要發(fā)展新的算法，利用人工智能，來學習、分析、挖掘這些大數(shù)據(jù)?；颊邥絹碓蕉嗟亟佑|、擁有與控制他們自己的健康記錄。通過創(chuàng)新平臺分享其臨床記錄和遺傳數(shù)據(jù)，如“Patients like me”與“23 And Me”，提供給感興趣的社區(qū)個體。

6.4基因編輯技術 新技術問世為精準醫(yī)療帶來了曙光?；蚓庉嫾夹g是可以對基因組完成精確修飾的一種技術，可完成基因缺失、突變、敲入和小片段的刪失修復等。目前，基因組編輯有3大技術：CRISPR/Cas9、TALEN和ZFN。2017年11月13號美國藥物食品管理局在美國加州批準基因編輯技術應用于臨床，治療1例粘多糖癥Ⅱ型患者。以靜脈注射的方式，將數(shù)十億矯正基因及基因工具注入體內，基因編輯工具將在其DNA的準確位置上切斷原有基因，打開雙鏈后，插入基因，再縫起來，插入的基因也將成為患者DNA的一部份。若基因編輯療法出現(xiàn)錯誤，目前還無任何消除的方法。

7 小 結

單基因心血管病可以通過基因診斷，達到精準預防與精準治療，特別是引起猝死的離子通道病與亞臨床心肌疾病。因此，基因診斷、精準治療、精準預防十分重要。藥物基因組指導的用藥展示了希望，但缺乏臨床研究，需要加強。多基因復雜疾病是目前精準醫(yī)療最薄弱的環(huán)節(jié)，由于其患病率高，對人類健康危害大，是最需要加大力度研究的領域。多基因心血管病精準醫(yī)療可通過表型組、大數(shù)據(jù)與人工智能或借助兄弟學科發(fā)展的智慧，拓展心血管精準醫(yī)療。

從直覺醫(yī)學時代到循證醫(yī)學時代，目前我們正跨入精準醫(yī)療時代，數(shù)據(jù)醫(yī)療與精準醫(yī)療同舟共濟。在數(shù)據(jù)醫(yī)療大潮中或是成為主人，或是在競爭中被邊緣化，被淘汰出局！沒有第三條路可走。

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