肺癌應(yīng)用培美曲塞化療后出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉1例報(bào)道

李建軍,俞婷婷,單 莉

(新疆維吾爾自治區(qū)腫瘤醫(yī)院，烏魯木齊 830000)

目前，肺癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位。化療在晚期肺癌治療中具有重要地位。培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物[1]，具有耐受性好，低毒性的特點(diǎn)，2008 年 FDA 批準(zhǔn)培美曲塞與順鉑聯(lián)用作為局部晚期和轉(zhuǎn)移并伴有非鱗狀組織學(xué)特性的非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案。

1 臨床資料

患者男，37歲，無吸煙史，于2016年7月4日因“咳嗽、咳痰4年余，發(fā)現(xiàn)右肺占位10 d”就診，支氣管鏡病理示(右上肺活檢)被覆假復(fù)層纖毛柱狀上皮黏膜內(nèi)可見少量異型腺體浸潤，形態(tài)符合腺癌。免疫組織化學(xué)：Ki-67(+，20%)、SMA(+)、TTF-1(+)、鈣調(diào)蛋白(calpoin)(-)。明確診斷為右下肺腺癌(cT4N1M1 Ⅳ期)、淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤、骨繼發(fā)惡性腫瘤、右側(cè)胸膜繼發(fā)惡性腫瘤。于2016年7月16日開始化療，方案為：培美曲塞二鈉(力比泰)(80 mg，第1天)聯(lián)合順鉑注射液(40 mg，第2～4天)?；熐?周已給予患者葉酸片口服，并注射維生素(Vit)B12。化療第4天開始出現(xiàn)腹瀉，便常規(guī)陰性，大便潛血陽性，考慮化療所致消化道反應(yīng)，給予對(duì)癥處理效果欠佳，次日腹瀉加重，出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱癥狀，最高體溫38.6 ℃，并出現(xiàn)輕度脫水體征，精神欠佳，急查血常規(guī)示白細(xì)胞1.01×109/L，便常規(guī)陰性，糞便潛血陽性，降鈣素原0.1 ng/mL，并送血、便培養(yǎng)，患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制及Ⅳ度消化道反應(yīng)，給予對(duì)癥治療及頭孢哌酮他唑巴坦預(yù)防性抗感染?；煹?天仍腹瀉不止，為稀水樣便，內(nèi)含粉紅色分泌物及黏膜樣組織，出現(xiàn)中至重度脫水體征，全身乏力，精神差，持續(xù)高熱，最高體溫39.5 ℃，心率150次/min，血壓82/53 mm Hg，呼吸41次/min，血氧飽和度96%，出現(xiàn)低血容量休克，轉(zhuǎn)重癥醫(yī)學(xué)科治療。后查血?dú)夥治觯簆H 7.45，pCO220.0 mm Hg，HCO3-13.90 mmol/L，堿剩余(BE)-8.2 mmol/L，乳酸4.7 mmol/L，降鈣素原0.21 ng/mL，考慮低血容量休克及代謝性酸中毒，給予對(duì)癥支持治療?；煹?天復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞0.90×109/L，血?dú)鈖H 7.29，pCO232.0 mm Hg，HCO3-15.40 mmol/L，BE-10.1 mmol/L，乳酸 3.5 mmol/L，降鈣素原4.72 ng/mL，患者病情加重，出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制使機(jī)體免疫力極度低下，同時(shí)嚴(yán)重腹瀉致腸道屏障破壞，出現(xiàn)感染，繼續(xù)抗感染治療及對(duì)癥治療。期間多次復(fù)查血常規(guī)、血?dú)?、降鈣素原等指標(biāo)，逐漸恢復(fù)正常，后癥狀好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

本案例為化療相關(guān)性腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea,CID)，是腫瘤患者接受化療出現(xiàn)的一種常見不良反應(yīng)。輕度腹瀉可使化療療效降低，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)脫水、休克等癥狀。腹瀉的病理機(jī)制可歸納為4種：分泌性、滲透性、腸動(dòng)力紊亂性和滲出性腹瀉?？捎啥喾N原因引起，包括感染、飲食、藥物等。

本例患者化療方案為培美曲塞聯(lián)合順鉑，順鉑為常用抗腫瘤藥物，其不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、腎毒性、神經(jīng)毒性及胃腸道反應(yīng)[2]。隨著水化及輔助用藥的應(yīng)用，順鉑的毒副反應(yīng)得到很好的控制。培美曲塞為抗代謝類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制主要通過抑制葉酸代謝途徑中多個(gè)關(guān)鍵酶的活性，從而影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，抑制其增殖[3]。培美曲塞單藥Ⅰ期試驗(yàn)研究顯示主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、黏膜炎、腹瀉和乏力，故考慮本案例腹瀉與培美曲塞有關(guān)。而大量研究證實(shí)培美曲塞不良反應(yīng)與葉酸缺乏和同型半胱氨酸(Hcy)水平有關(guān)。NIYIKIZA等[4]研究發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏的患者Hcy基線水平提高，與培美曲塞產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)有顯著相關(guān)性，高水平Hcy預(yù)示培美曲塞不良反應(yīng)重。TAKIMOTO等[5]在使用培美曲塞前給予高劑量的葉酸預(yù)處理，結(jié)果顯示患者耐受性明顯提高，且不良反應(yīng)發(fā)生情況與未接受葉酸預(yù)處理的患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HANNA等[6]和PAZ-ARES等[7]研究顯示補(bǔ)充葉酸和VitB12可降低培美曲塞毒性，提示不良反應(yīng)與葉酸及VitB12缺乏有明確關(guān)系。但補(bǔ)充葉酸、VitB12后仍有些患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，SWEENEY等[8]使用培美曲塞時(shí)，同時(shí)給予葉酸、VitB12及地塞米松預(yù)處理，其中有2(2/47)例患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉癥狀。此外，還有研究顯示葉酸代謝過程中關(guān)鍵酶5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)具有基因多態(tài)性，C677T和A1298C為兩個(gè)較為常見的突變位點(diǎn)，可影響酶的活性，導(dǎo)致葉酸缺乏[9-11]。

培美曲塞因較好的耐受性及低毒性使治療中不會(huì)開展MTHFR基因多態(tài)性檢測(cè)，雖然常規(guī)補(bǔ)充葉酸及VitB12后仍有極少患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但由于人體自身無法合成葉酸，必須從食物中獲得，所以應(yīng)用抗葉酸藥物前仍需補(bǔ)充葉酸和VitB12。同時(shí)，還應(yīng)對(duì)CID有足夠、正確認(rèn)識(shí)，及早發(fā)現(xiàn)并處理，預(yù)防嚴(yán)重事件的發(fā)生。

[1]YANG J C,MOK T,HAN B,et al.A review of regimens combining pemetrexed with an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor in the treatment of advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2017，6:13.

[2]FENNELL D A,SUMMERS Y,CADRANEL J,et al.Cisplatin in the modern era:The backbone of first-line chemotherapy fornon-small cell lung cancer[J].Cancer Treat Rev，2016，44:42-45.

[3]ROSS H J,WEAVER R,GOVINDAN R,et al.Randomized,open-label,phase Ⅲ study of pemetrexed plus carboplatin (PemC) followed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel/carboplatin/bevacizumab (PCB) followed by maintenance bevacizumab in patients with advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC)[J].J Clin Oncol，2013，6(18):31.

[4]NIYIKIZA C,BAKER S D,SEITZ D E,et al.homocysteine and methylmalonic acid markers to predicted avoid toxicity from pemetrexed therapy[J].Mol Cancer Ther,2002,1(7):545-552.

[5]TAKIMOTO C H,HAMMOND-THELIN L A,LATZ J E,et al.Phase I and pharmacokinetic study of pemetrexed with High-dose folic acid supplementation or multivitamin supplementation in patients with iocally advanced or metastatic cancer[J].Clin Cancer Res,2007,13(9):2675-2683.

[6]HANNA N,SHEPHERD F A,FOSSELLA F V,et al.Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versusdocetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22(9):1589-1597.

[7]PAZ-ARES L,BEZARES S,TABERNERO J M,et al.Review of a promising new agent-pemetrexed disodium[J].Cancer,2003,97(8):2056-2063.

[8]SWEENEY C J,ROTH B J,KABBINAVAR F F,et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed for second-line treatment of transitional cell cancer of the urothelium[J].J Clin Oncol,2006,24(21):3451-3457.

[9]TARRICONE R,ABU K D,NYANZI-WAKHOLI B,et al.A systematic literature review of the economic implications of chemotherapy-induced diarrhea and its impact on quality of life[J].Crit Rev Oncol Hematol,2016,3(99):37-48.

[10]MCQUADE R M,STOJANOVSKA V,ABALO R,et al.Chemotherapy-induced constipation and diarrhea:pathophysiology,current and emerging treatments[J].Front Pharmacol,2016,11(7):414.

[11]DENG C,DENG B,JIA L,et al.Efficacy of long-acting release octreotide for preventing chemotherapy-induced diarrhoea:protocol for a systematic review[J].BMJ Open，2017,7(6):e014916.