SIRT1抗動脈粥樣硬化的分子機制

陳 雪，王 旭 綜述，張明杰，張莉莉△ 審校

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400042；2.成都軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610083)

隨著人口的老齡化，動脈粥樣硬化(atherosclerosis)的發(fā)病率越來越高，已經(jīng)成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因，嚴重影響人類的健康和生存質(zhì)量[1]。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性的血管疾病，涉及血管內(nèi)皮損傷、平滑肌細胞增殖遷移、動脈內(nèi)膜脂質(zhì)聚集及斑塊形成等多種病理過程。

SIRT1是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的第三類組蛋白去乙?；?。研究證實其除了與組蛋白相互作用外，許多非組蛋白也受其調(diào)控，如過氧化物酶體增殖因子激活受體(PPARγ)、PPARγ激活劑1α(PGC-1α)、核因子κB(NF-κB)及肝X受體α(LXRα)[2]。SIRT1生理作用復(fù)雜，參與調(diào)節(jié)糖脂代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、細胞衰老與凋亡等，在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中也有重要調(diào)節(jié)作用[3]。

1 SIRT1改善內(nèi)皮細胞功能

內(nèi)皮功能紊亂是心腦血管疾病的重要指標和動脈粥樣硬化的一個早期步驟。在高血壓、高血脂及糖尿病患者的血管內(nèi)皮，過度的氧化應(yīng)激使一氧化氮(NO)生成減少或失活而形成有毒的亞硝酸鹽。研究證明NO具有促進血管舒張和抗動脈粥樣硬化作用，NO減少將誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，誘導(dǎo)內(nèi)膜發(fā)生持續(xù)性炎癥，從而加速動脈粥樣硬化形成[3]。內(nèi)膜NO由一氧化氮合酶(eNOS)產(chǎn)生，它是SIRTI下游的直接作用靶點。SIRT1可促進eNOS去乙?；?，升高eNOS活性，增加內(nèi)皮NO合成，從而促進內(nèi)皮依賴的血管舒張功能[2]。SIRT1也可通過上調(diào)eNOS活性和表達，抑制過氧化氫誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡。SIRT1內(nèi)源性抑制劑miR217，通過抑制SIRT1表達并乙?；痚NOS，促進內(nèi)皮細胞衰老[4]。除了通過調(diào)節(jié)eNOS-NO水平而改善血管內(nèi)皮細胞功能，SIRT1還具有直接的內(nèi)皮保護作用。白藜蘆醇作為SIRT1激動劑，可減少內(nèi)皮細胞衰老及氧化應(yīng)激損傷[5]。有研究表明，SIRT1可抑制高糖引發(fā)的血管內(nèi)皮細胞衰老[6]。在APOE-/-小鼠，內(nèi)膜過度表達SIRT1可通過改善血管功能而抑制高脂飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化的發(fā)生[7]。SIRT1通過對血管內(nèi)皮細胞及其功能的保護作用，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展進程。

2 SIRT1抑制炎性反應(yīng)

動脈粥樣硬化是以脂質(zhì)病變在血管壁沉積為主要特征的慢性炎癥性疾病，炎性反應(yīng)貫穿動脈粥樣硬化發(fā)病的各個階段,而在整個炎癥過程中NF-κB起核心作用，它可誘導(dǎo)眾多黏附分子及炎性因子表達。大量研究表明，SIRT1具有抗炎癥作用。SIRT1通過去乙?；嚢彼釟埢鵎310中的Rel/P65，抑制其與NF-κB的啟動子結(jié)合，干擾NF-κB的合成，從而阻斷了炎癥信號通路上的關(guān)鍵節(jié)點，抑制內(nèi)皮細胞激活與黏附分子表達[8]。研究顯示，SIRT1的特異性激活劑SRT1720通過抑制NF-κB信號減少血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的小鼠多種促炎因子的表達，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)等，從而抑制粥樣斑塊中炎性細胞的浸潤，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化效應(yīng)[9]。

3 SIRT1抑制血管平滑肌細胞的增殖與遷移

血管平滑肌細胞主要位于血管中層，在各種致動脈硬化因素的作用下，血管平滑肌細胞可由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型，合成型的血管平滑肌細胞較收縮型細胞更易于遷移和增殖，遷移至內(nèi)膜下的血管平滑肌細胞可吞噬內(nèi)膜下的脂質(zhì)形成泡沫細胞。眾多研究表明，血管平滑肌細胞增殖與遷移是動脈粥樣硬化、血管介入術(shù)后再狹窄等心腦血管病變中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。研究顯示，血管平滑肌細胞過度表達SIRT1可通過抑制細胞的增殖與遷移，抑制新生內(nèi)膜形成[11]。亦有研究提示，在糖尿病小鼠，miR138可能通過抑制SIRT1表達而促進血管平滑肌細胞增殖與遷移[12]。

4 SIRT1抑制泡沫細胞的形成

泡沫細胞的形成是動脈粥樣硬化病變的核心環(huán)節(jié)和主要病理改變，并與粥樣斑塊的穩(wěn)定性密切關(guān)聯(lián)[1]。因此，抑制泡沫細胞形成對動脈粥樣硬化疾病的預(yù)防及治療有十分重要的意義。

巨噬細胞或平滑肌源性泡沫細胞的形成類似，均涉及脂質(zhì)攝入、胞內(nèi)膽固醇酯化和膽固醇流出等多個復(fù)雜過程。細胞對脂質(zhì)的攝取主要由清道夫受體(SR)如SR-A、CD36、SR-BI、血凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1(LOX-1)等介導(dǎo)。在細胞內(nèi)膽固醇酯化過程中，主要由?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶-1(ACAT1)催化游離膽固醇形成膽甾醇酯，并以脂滴的形式存儲于細胞內(nèi)。膽固醇酯在細胞內(nèi)的過量累積促進泡沫細胞的形成。膽固醇流出即膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程，主要由三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A-1(ABCA-1)、ABCG-1和SR-BI介導(dǎo)[1]。正常狀態(tài)下細胞內(nèi)膽固醇攝入和流出維持相對平衡，而在各種致動脈粥樣硬化因素作用下，上述細胞內(nèi)脂質(zhì)平衡紊亂導(dǎo)致細胞內(nèi)脂質(zhì)負荷增多，促進細胞的泡沫化。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是參與調(diào)節(jié)細胞能量代謝的關(guān)鍵激酶，同時與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示小檗堿通過激活A(yù)MPK-SIRT1-PPARγ通路抑制巨噬細胞對氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的攝取，從而抑制泡沫細胞形成[13]。SIRT1也可通過抑制LOX-1的表達，減少oxLDL的攝取，從而減少巨噬細胞泡沫細胞形成，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[14]。LXR通過促進ABCA-1的表達，從而增強膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程，促進細胞對膽固醇的清除。SIRT1可通過去乙?；嚢彼酜432而上調(diào)LXR表達，促進ABCA1介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運，減少細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，抑制單核巨噬細胞源性泡沫細胞形成[15]。另外，SIRT1激動劑白藜蘆醇可促進ABCG1 mRNA表達增加，SIRT1抑制劑則可減少ABCG1 mRNA表達，提示SIRT1可通過促進ABCG1的表達，增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運，從而抑制泡沫細胞形成[16]。因此，SIRT1可通過減少細胞內(nèi)脂質(zhì)的攝取、增加膽固醇流出而抑制泡沫細胞形成，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。但SIRT1是否可通過影響細胞內(nèi)膽固醇酯化過程而影響泡沫細胞形成，有待進一步研究。

5 SIRT1穩(wěn)定粥樣斑塊

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可通過重塑細胞外基質(zhì)而在動脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄、移植術(shù)后血管狹窄中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)證實在人類和動物的粥樣斑塊中MMP-1、MMP-3和MMP-9表達增多，加速間質(zhì)膠原破壞，膠原的減少可導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性增加，易于破裂，最終引起血栓形成。金屬蛋白酶組織抑制因子3(TIMP3)是MMPs的特異性抑制劑，在粥樣斑塊中，TIMP3的活性與表達增加可使MMPs活性降低，從而減少基質(zhì)重塑[17]。在血管平滑肌細胞中SIRT1過度表達可增強TIMP3啟動子活性，而敲除SIRT1可使TIMP3表達減少[3]。在2型糖尿病受試者的頸動脈粥樣斑塊中，TIMP3及SIRT1水平均顯著降低，而MMP-9活性明顯增強，從而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加[18]。此外，SIRT1 敲除可減少平滑肌細胞中DNA修復(fù)并誘導(dǎo)衰老及凋亡，降低斑塊穩(wěn)定性[19]。因此，SIRT1可通過穩(wěn)定粥樣硬化斑塊發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。

6 調(diào)控SIRT1的臨床探索

白藜蘆醇、槲皮素、白皮杉醇等很多多酚類化合物可以激活SIRT1，其中白藜蘆醇是目前實驗研究中使用最為廣泛的SIRT1激動劑，越來越多的實驗證實白藜蘆醇在抗心腦血管疾病中產(chǎn)生積極作用。雖然研究證實有眾多化合物可激活SIRT1，但其臨床應(yīng)用的效果均尚未得到證實。他汀類藥物除了通過減少內(nèi)源性膽固醇合成而發(fā)揮降脂作用外，還表現(xiàn)出眾多調(diào)脂外效應(yīng)如抗炎、抗氧化、抗衰老、改善動脈粥樣硬化等作用[20]，因而被廣泛用于臨床。目前亦有研究顯示他汀類可上調(diào)SIRT1表達。

研究顯示阿托伐他汀可以對抗高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞的氧化損傷，其可能的機制與升高內(nèi)皮細胞SIRT1的表達有關(guān)[21]。辛伐他汀可以延緩ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞衰老，可能與增加內(nèi)皮細胞內(nèi)SIRT1的表達相關(guān)[22]。辛伐他汀亦可通過上調(diào)SIRT1減弱TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮祖細胞凋亡[23]。也有研究提示他汀類藥物(普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀)通過AKT通路增加eNOS活性及SIRT1表達，從而抑制內(nèi)皮細胞衰老[24]。阿托伐他汀通過抑制miR-34a上調(diào)內(nèi)皮祖細胞SIRT1表達，從而改善冠脈疾病患者的內(nèi)皮功能[25]。

他汀類藥物是心腦血管疾病治療和預(yù)防中不可缺少的藥物之一，雖然研究顯示他汀藥物可上調(diào)SIRT1，但目前對于他汀類藥物是否通過上調(diào)SIRT1表達發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用的相關(guān)研究甚少，且相關(guān)機制亦不清楚。需在后續(xù)體內(nèi)及體外實驗研究中做進一步探索。

7 討 論

SIRT1通過影響動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗動脈硬化作用，但SIRT1抗動脈粥樣硬化的機制仍有許多不清楚，仍需進一步研究。隨著他汀類藥物與SIRT1關(guān)系研究的不斷深入，不僅是對他汀類藥物抗動脈粥樣硬化作用的補充，也為心腦血管疾病的治療與預(yù)防提供了新的思路。

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