功能連接偏側(cè)化在AD早期診斷中的應(yīng)用研究

武旭斌，相 潔

(太原理工大學(xué) 現(xiàn)代科技學(xué)院，太原 030024)

AD俗稱為老年癡呆癥，潛伏期長不易被發(fā)現(xiàn)，且病變嚴(yán)重，損害不可逆，是一種嚴(yán)重威脅老年人健康的神經(jīng)類疾病，如果沒有積極治療，患者用不了幾年就會從最初較輕度的短期記憶喪失癥狀，發(fā)展到較為嚴(yán)重的完全失憶。

目前較為廣泛的研究使用了MRI(magnetic resonance imaging)結(jié)構(gòu)像，DTI(diffusion tensor imaging)等研究方案。這類方法的原理是如果病人疾病惡化，將伴隨著腦部的形態(tài)變化，這類變化借助影像研究易于被發(fā)現(xiàn)。BEHESHTI et al利用結(jié)構(gòu)像，提取了被試者的灰質(zhì)相似矩陣作為特征，使AD、正常組的分類準(zhǔn)確率到達(dá)了84.07%[1].TANG et al使用T1加權(quán)像以及DTI像調(diào)查了海馬和杏仁核的形狀差異和各向異性分?jǐn)?shù)值，并將其作為特征，使AD與正常人的區(qū)分準(zhǔn)確率達(dá)到了96.4%[2].而在最新的利用功能像進(jìn)行疾病輔助診斷方面，CHEN et al在一組數(shù)據(jù)集上將全腦的116個(gè)腦區(qū)的功能連接作為特征，使得AD、非AD這兩組被試的分類準(zhǔn)確率提高到了82%，之后去除AD被試，又將所剩下的NC，MCI被試的分類準(zhǔn)確率提高到了91%[3]。

綜合起來，基于結(jié)構(gòu)像和DTI技術(shù)的分類效果較好，部分研究分類準(zhǔn)確率已經(jīng)達(dá)到了較高水平，但是這種方法一般需要等到疾病晚期，大腦結(jié)構(gòu)有明顯萎縮時(shí)才能識別疾病，這是其一大缺點(diǎn)。而以探索血氧含量變化的功能像分析，可以很好地揭示包含在影像信息中的生理意義，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。使用功能像分析大腦疾病早期的功能變化，而不需要等到大腦結(jié)構(gòu)的改變，這為早期疾病的輔助診斷提供了可能。而基于功能像的研究中，目前診斷準(zhǔn)確率還有待提高，因此找到一種AD病人的功能異常指標(biāo)將是進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

大腦的左右半球存在結(jié)構(gòu)和功能上的不一致，這種現(xiàn)象稱為大腦的偏側(cè)化現(xiàn)象。其中功能方面，通常語言功能表現(xiàn)出明顯的左半球優(yōu)勢，而認(rèn)知控制等功能則體現(xiàn)出右半球優(yōu)勢[4]。計(jì)算腦網(wǎng)絡(luò)中的偏側(cè)化指數(shù)(laterality index，LI)，能使偏側(cè)化這一現(xiàn)象量化，從而更好地服務(wù)于其他研究工作[5]。已經(jīng)有研究表明癡呆病人與正常人相比，大腦偏側(cè)化現(xiàn)象存在明顯的變化過程[6]。因此本文擬將偏側(cè)化指數(shù)這一量化的指標(biāo)作為特征進(jìn)行分類，旨在提高分類準(zhǔn)確率，更好地服務(wù)于疾病診斷。

1 方法

1.1 研究對象

本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)取自ADNI的公開數(shù)據(jù)集，ADNI全稱為阿爾茨海默病癥神經(jīng)影像學(xué)倡導(dǎo)團(tuán)體(alzheimer's disease neuroimaging initiative，ADNI)，網(wǎng)址(http://adni.loni.usc.edu/)。其中AD患者72人，正常老年人(NC)85人。年齡范圍從43.2歲至87.6歲，具體信息如表1所示。

表1 被試信息表Table 1 Test information table

1.2 數(shù)據(jù)采集

受試者在平靜閉眼的狀態(tài)下完成數(shù)據(jù)采集，掃描間隔為3.3 s，共掃48層，采用升序隔層掃描，共140個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

1.3 制作對稱模版

制作對稱的T1像模版用于空間標(biāo)準(zhǔn)化，以消除由于標(biāo)準(zhǔn)化模版不對稱而造成的偏側(cè)化差異。首先將T1像模版進(jìn)行翻轉(zhuǎn)，然后將原圖像和翻轉(zhuǎn)后的圖像取平均，制作成為新的對稱T1像模版。

為了進(jìn)一步探索大腦不同腦區(qū)的聯(lián)系，且消除現(xiàn)有腦模版的不對稱所帶來的偏側(cè)化影響，實(shí)驗(yàn)制作了對稱腦模版。實(shí)驗(yàn)選用被廣泛使用的AAL(anatomical automatic labeling，AAL)腦模版，將左右腦區(qū)翻轉(zhuǎn)，并取交集，分別得到兩個(gè)對稱一致的腦區(qū)節(jié)點(diǎn)，再迭加形成最終90個(gè)對稱腦區(qū)。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

實(shí)驗(yàn)基于data processing assistant for resting-state fMRI(DPARSF v2.3)工具，在Matlab2009b上對圖像進(jìn)行預(yù)處理。針對每例數(shù)據(jù)的預(yù)處理流程為：a) 去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集的圖像數(shù)據(jù)；b) 以中間層為參考進(jìn)行時(shí)間層校正；c) 頭動校正；d) 去除6個(gè)頭動參數(shù)、全腦平均信號、白質(zhì)信號和腦脊液信號等協(xié)變量；e) 基于對稱T1像模板進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，重采樣體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；f) 空間平滑，高斯核半寬全高為4 mm×4 mm×4 mm；g) 低頻濾波。帶通濾波的范圍為：低頻截至頻率0.01 Hz，高頻截至頻率0.08 Hz。

1.5 構(gòu)建半球網(wǎng)絡(luò)

借鑒之前半球網(wǎng)絡(luò)在正常被試大腦上的構(gòu)建方法[7]，本實(shí)驗(yàn)將預(yù)處理之后的圖像利用對稱AAL模版提取時(shí)間序列，得到時(shí)間點(diǎn)乘以腦區(qū)數(shù)的文件。由于本實(shí)驗(yàn)研究左右半球各自的特性，故將1-89編號的左半球數(shù)據(jù)和2-90編號的右半球數(shù)據(jù)分別提取，各得到時(shí)間節(jié)點(diǎn)數(shù)乘以45的文件。詳細(xì)流程如圖1所示。

圖1 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建過程Fig.1 Process of network construction

1.6 功能連接強(qiáng)度及其偏側(cè)化

為了對比之前文獻(xiàn)中的方法，首先計(jì)算之前文獻(xiàn)常用的功能連接強(qiáng)度。本實(shí)驗(yàn)采用常用的皮爾遜相關(guān)(pearson correlation)方法，計(jì)算左右半球的功能連接強(qiáng)度，得到功能連接網(wǎng)絡(luò)矩陣。

偏側(cè)化指數(shù)最早由ITURRIA使用在結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)矩陣的計(jì)算中[8]，計(jì)算公式如下：

這里將其移植到功能腦網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)度矩陣中。其中，x(l)代表左腦指標(biāo)的值，x(r)代表右腦指標(biāo)的值。AS值為正代表左腦偏側(cè)化，AS值為負(fù)代表右腦偏側(cè)化。

1.7 特征選擇

本研究采用單變量特征選擇方法中的統(tǒng)計(jì)分析法，具有科學(xué)、精確以及客觀等特點(diǎn)，在腦疾病研究中被廣泛應(yīng)用。

將上一步所得功能連接強(qiáng)度矩陣進(jìn)行Fisher-Z變換，使之服從正態(tài)分布。針對兩組被試左右半球的功能連接強(qiáng)度矩陣，分別進(jìn)行左右半球不同組間的雙樣本t檢驗(yàn)。閾值選取P值小于0.001，得到兩類被試具有顯著連接強(qiáng)度差異的腦區(qū)。

運(yùn)用上一步偏側(cè)化指數(shù)計(jì)算公式，計(jì)算功能連接強(qiáng)度矩陣的偏側(cè)化指數(shù)，進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)。閾值選取P值小于0.05，得到兩類被試具有偏側(cè)化指數(shù)顯著差異的腦區(qū)。

1.8 分類

本實(shí)驗(yàn)側(cè)重于特征選擇，對于分類器并未進(jìn)行過多優(yōu)化，研究選擇支持向量機(jī)分類模型。根據(jù)大量已有文獻(xiàn)顯示，SVM分類器對于生物信息研究具有優(yōu)勢[9]。在SVM分類器的參數(shù)中，本實(shí)驗(yàn)選取線性核函數(shù)，使用默認(rèn)參數(shù)。首先，對于類別多的問題，當(dāng)特征數(shù)較多時(shí)，時(shí)間消耗就成為必要的考慮因素，而線性核函數(shù)在此方面恰具有一定優(yōu)勢。其二，SVM線性分類器恰能彌補(bǔ)在生物信息研究中，樣本數(shù)量較少的問題[10]。實(shí)驗(yàn)采用留一交叉驗(yàn)證，雖然其算法繁瑣，但樣本利用率最高，適合于小樣本的情況。為了對比特征選擇效果，實(shí)驗(yàn)首先只將功能連接強(qiáng)度作為特征進(jìn)行分類，其次加入偏側(cè)化指數(shù)特征后，再進(jìn)行分類。

2 結(jié)果

2.1 左右腦功能連接強(qiáng)度差異特征

AD與NC的比較差異如表2所示。T值為正代表AD大于NC。閾值選取為P<0.001.特征數(shù)為39個(gè)。

表2 AD，NC功能比較差異Table 2 Differences on functional connectivity between AD and NC

2.2 功能連接偏側(cè)化差異特征

實(shí)驗(yàn)計(jì)算了兩組被試間功能連接強(qiáng)度的偏側(cè)化差異，如表3所示。閾值選取為P小于0.05.特征數(shù)為25個(gè)。

表3 AD，NC功能連接差異Table 3 Differences on laterality index of functional connectivity between AD and NC

2.3 分類結(jié)果

由于本文使用二分類，評價(jià)二分類的指標(biāo)常用的是受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)。圖2、3中靈敏度是實(shí)際有病而且被正確診斷出來的概率。特異度就是實(shí)際沒病而且被正確診斷的概率。AUC即ROC曲線的曲線下面積，最靠近左上角的曲線，此曲線即代表分類效果最佳的方案。

首先，將功能連接強(qiáng)度作為特征進(jìn)行分類，結(jié)果如圖2所示。其次，加入偏側(cè)化指數(shù)后進(jìn)行分類，結(jié)果如圖3所示。最后，比較兩種特征下的分類各項(xiàng)指標(biāo)，如表4所示。

3 討論

3.1 所選特征的生理意義分析

通過研究分析，可以看到一些出現(xiàn)頻率較高的異常連接腦區(qū)，如海馬、海馬旁回、內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核、梭狀回、顳中回、楔前葉、扣帶回(包括后扣帶回)、額中回、回直肌等。其中，海馬、海馬旁回、內(nèi)嗅皮質(zhì)負(fù)責(zé)記憶功能。杏仁核具有情緒、學(xué)習(xí)和記憶功能。梭狀回負(fù)責(zé)視覺認(rèn)知，顳中回有閱讀，注視距離功能。楔前葉主要負(fù)責(zé)意識、認(rèn)知、情景記憶?？蹘Щ?后扣帶回)負(fù)責(zé)行為、認(rèn)知、情緒調(diào)節(jié)。額中回負(fù)責(zé)情感、語言、工作記憶?；刂奔∝?fù)責(zé)情緒、情感和內(nèi)臟活動。根據(jù)已有文獻(xiàn)表明，這些腦區(qū)都是AD與正常人相比高度病變的腦區(qū)[11]。

圖2 以功能連接強(qiáng)度為特征的分類準(zhǔn)確率Fig.2 Classification accuracy used functional connectivity

圖3 以功能連接強(qiáng)度及其偏側(cè)化指數(shù)為特征的分類準(zhǔn)確率Fig.3 Classification accuracy used functional connectivity and its laterality index

類別AD，NC準(zhǔn)確率/%靈敏度/%特異度/%AUC功能連接73．8972．2275．290．8393功能連接+偏側(cè)化89．1790．2888．240．9358

有研究通過選取種子區(qū)域，考察種子區(qū)域與其他腦區(qū)的功能連接。WANG et al通過功能連接分析發(fā)現(xiàn)，與NC相比，AD組的右側(cè)海馬、雙側(cè)楔葉及后扣帶回等區(qū)域的功能連接顯著減低[12]。本實(shí)驗(yàn)與該結(jié)論一致。隨后，又有研究者在全腦水平下，對AD患者進(jìn)行了腦區(qū)間功能連接的相關(guān)性研究分析后發(fā)現(xiàn)，相比于正常對照組，AD患者的前額葉和頂葉間的相關(guān)性下降，在頂葉和枕葉等腦區(qū)的相關(guān)性上升[13]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一觀點(diǎn)。通過功能連接的結(jié)果可以看出，不同被試者右側(cè)半球的連接要明顯多于左側(cè)半球的連接。正如DONALD在2012年通過對默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)結(jié)構(gòu)半球可能是導(dǎo)致癡呆癥的核心區(qū)域所在[14]。而本實(shí)驗(yàn)的結(jié)論在靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)方面與此結(jié)論相同。

功能連接的偏側(cè)化指數(shù)檢驗(yàn)僅能表示組間差異，這里關(guān)注功能連接出現(xiàn)偏側(cè)化差異的腦區(qū)。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，AD，NC的眶部額上回與海馬，以及枕下回與海馬之間的連接出現(xiàn)差異，正如PEREIRA 2010年的發(fā)現(xiàn)，左側(cè)海馬的硬化，會導(dǎo)致更多的功能連接減弱[15]，因?yàn)樽髠?cè)的變化，將導(dǎo)致偏側(cè)化產(chǎn)生變化。

3.2 分類效果比較

在基于靜息態(tài)fMRI的分類研究中，通常使用的方法是借助功能連接強(qiáng)度作為特征。本研究同樣使用了這種特征。在使用功能連接強(qiáng)度作為特征的分類實(shí)驗(yàn)中，AD，NC的準(zhǔn)確率為73.89%，而加入功能連接強(qiáng)度的偏側(cè)化指數(shù)后，準(zhǔn)確率提高到了89.17%，結(jié)果表明，功能連接強(qiáng)度的偏側(cè)化指數(shù)的加入對分類效果有提高。

在最新的利用功能像進(jìn)行疾病輔助診斷方面，CHEN et al在一組數(shù)據(jù)集上利用AAL模版將全腦的116個(gè)腦區(qū)作為感興趣區(qū)，將其功能連接作為特征，使得AD，非AD這兩組被試的分類準(zhǔn)確率提高到了82%[3]，本實(shí)驗(yàn)仿照其方法，在半球網(wǎng)絡(luò)上加入偏側(cè)化指數(shù)后，使得準(zhǔn)確率達(dá)到了89.17%，提升效果較為明顯，同時(shí)達(dá)到了在基于功能像的研究中較為良好的準(zhǔn)確率。

4 結(jié)論

隨著越來越多的人老齡化，患有AD病癥的人也越來越多，但是目前的醫(yī)療水平及手段還不能將這種神經(jīng)退化性疾病完全治愈。如果我們對其能盡早的進(jìn)行診斷并相應(yīng)的進(jìn)行藥物干預(yù)，可以大大減緩AD的病情危害。如何找到新的具有實(shí)際醫(yī)學(xué)意義的指標(biāo)，使得病人與正常人的輔助診斷效率提升，是目前研究急需攻克的一個(gè)問題。

通過對AD研究現(xiàn)狀的分析，發(fā)現(xiàn)許多研究人員的研究診斷方法中，有些運(yùn)用大腦結(jié)構(gòu)的變化區(qū)分被試類型，這種方法顯然與盡早發(fā)現(xiàn)疾病的初衷不符。還有研究運(yùn)用復(fù)雜龐大的特征信息進(jìn)行分類研究，雖得到了很好的效果，但顯然費(fèi)時(shí)費(fèi)力。

本課題提出了偏側(cè)化這一指標(biāo)作為特征，旨在為分類準(zhǔn)確率提供貢獻(xiàn)。提取被試者的功能連接，功能連接的偏側(cè)化進(jìn)行探索，通過統(tǒng)計(jì)分析得到了顯著差異的特征，并且分析了選用這些特征時(shí)實(shí)際的生理意義。實(shí)驗(yàn)證明該指標(biāo)有助于在傳統(tǒng)方法上提高準(zhǔn)確率。

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