葫蘆脲[6]的合成及其與二水楊醛二乙撐三胺的分子組裝

張寶秀，張淑萍，張 宇

（長治學院 化學系，山西 長治 046011）

引言

葫蘆脲是一個具有空腔、兩端開口的剛性大環(huán)分子[1]。1905年，Behrend[2]等人用尿素、乙二醛和過量甲醛在酸性條件下縮合，產生了一種非晶形的沉淀，之后用熱濃硫酸處理、冷水稀釋，并將所得溶液進行回流，在冷卻前即形成了一種晶狀固體。經分析得出：該化合物的結構式為C10H11N7O4·2H2O，且對強酸強堿試劑均穩(wěn)定，可對各種金屬鹽和染料進行包結。1981年，德國化學家Freeman等[3]重新研究，利用X射線衍射測定其晶體結構，重新確定了該化合物的結構，發(fā)現(xiàn)其形狀與葫蘆相似，故將其命名為葫蘆脲（cucurbit[n]uril，CB[n]）。國內研究者習慣稱該大環(huán)化合物為瓜環(huán)，為表明其中的結構單元數(shù)，采用類似于杯芳烴的命名規(guī)則，可稱為葫蘆脲[n]或瓜環(huán)[n]。Buschmann等[4]優(yōu)化了合成路線，可以經濟安全的制備葫蘆脲[6]。直到1995年，針對葫蘆脲[6]的自組裝體系、超分子實體及相關應用研究才有了較快的發(fā)展。尤其是Kim和Anthony幾乎同時發(fā)現(xiàn)了五、七、八等其他多元葫蘆脲，從而形成了葫蘆脲家族。其結構如圖1所示，不同的聚合度構成不同種類的葫蘆脲，即隨單體數(shù)目的增加而具有不同大小的空腔和端口直徑。與已報道的冠醚、杯芳烴、環(huán)糊精等大環(huán)穴狀配體相比，它的剛性結構更強，可選擇性的包含多種大小不同的無機或有機分子，進而形成穩(wěn)定的超分子主客體包含物。

葫蘆脲不僅是良好的供電子基，且在動力學方面也比較穩(wěn)定。它們不溶于有機溶劑，極難溶于水[5]，易溶于無機酸（鹽酸、硫酸）及有機酸（甲酸），且溶解度隨酸度的增強而增大。另外，由于其易與多種金屬陽離子形成配合物，故其在堿金屬、堿土金屬離子的水溶液中均可以溶解，且溶解度隨金屬離子濃度的增加而提高[6]。葫蘆脲的結構具有對稱性，其疏水性的空腔可容納多種分子的疏水部分，且與質子化的有機胺類化合物具有較強的親和力。

圖1 葫蘆脲

圖2 Kim課題組首次合成的1D類輪烷

1996年，Kim[7]課題組將葫蘆脲作為大環(huán)主體首次報道了一種新型的聚輪烷，如圖2所示。線性客體分子1穿插進入葫蘆脲的空腔中形成類輪烷，隨后將此類輪烷與硝酸銅通過配位作用形成了一維聚輪烷，并通過X射線單晶衍射確定了其結構。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆脲在分子開關[8-12]、分子陀螺儀[13，14]、仿酶催化反應[15-17]以及分子識別[18]等方面都有巨大的潛在應用價值。同時它在藥物包結方面也有非常重要的應用，由于各種葫蘆脲聚合度不同，其分子的空腔和端口尺寸也就不同。這種高度專一的主客體鍵合能力能包含多種藥物分子至其疏水空腔內，進而起到降低藥物毒副作用或提高其水溶性和穩(wěn)定性的效果。小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，在葫蘆脲最大給藥劑量時，小鼠依舊存活，表明葫蘆脲自身毒性極小。這使得葫蘆脲可作為一種新型的安全低毒的藥物載體，在增加藥物穩(wěn)定性的同時，提高藥物的生物利用度[19]。

脂肪族多胺類化合物是調節(jié)細胞生長的重要物質，影響核糖體、DNA、RNA及其他生物化合物，具有重要的生理活性。多胺的活性常基于多胺的陽離子與帶負電荷的分子間的靜電相互作用。多胺存在于有機體的各種細胞，通過多胺轉運體進入細胞，廣泛參與細胞代謝，具有在體內外調節(jié)基因表達的作用。在人類細胞中，多胺還可與病毒HIV-1的起動子/增強子的不同部位結合，抑制其相應產物的轉錄，進一步抑制HIV-1的復制[20]。多胺還能特異性地部分替代某些DNA結合蛋白與DNA序列結合，從而阻止其相應蛋白結合到此部位，促進轉錄[21]。動物實驗顯示，多種多胺類化合物還能有效預防和對抗缺血性腦損傷[22，23]?？傊喟奉惢衔镉捎谄渖砘钚远谛滤幯邪l(fā)中具有重要地位，因此本文研究了CB[6]對二乙撐三胺的分子組裝作用，旨在為該類超分子的生理活性研究及新藥的開發(fā)提供一定的科學依據(jù)。

2 合成路線

圖3 葫蘆脲[6]的合成路線

圖4 二水楊醛二乙基三胺的合成路線

圖5 葫蘆脲[6]與二水楊醛二乙基三胺的分子組裝

1 實驗部分

1.1 主要儀器及試劑

表1 主要的儀器

表2 主要的試劑

1.2 甘脲的制備

將30.75 g（0.5 mol）尿素用一定量的蒸餾水溶解，用濃硫酸將溶液的pH值調至1.0～2.0，攪拌加熱升溫至75℃，向該溶液中緩慢滴加48 mL（0.2 mol）40%乙二醛溶液，隨后升溫至80℃，回流約6 h，停止加熱，將生成的白色沉淀過濾、洗滌、真空干燥，稱重，得到23.18 g白色細膩粉末狀固體，產率81.6%，熔點＞300℃。

1.3 葫蘆脲[6]的合成

將3.0 g（0.021 mol）甘脲溶于10 mL濃鹽酸中，加入適量蒸餾水，攪拌加熱至75℃，然后向其溶液中滴加8 mL（0.099 mol）37%的甲醛溶液，升溫至90℃，攪拌30 min后，產生大量白色沉淀，繼續(xù)反應2h，抽濾，水洗，再分別用10 mL濃鹽酸、6 mol/L的鹽酸溶液和濃硫酸進行三次重結晶，抽濾，真空干燥，得1.226 g白色固體，產率35.1%，熔點＞300℃。

1.4 二水楊醛二乙撐三胺的合成

室溫攪拌下，將7.5 mL溶有2.2 mL（0.02 mol）二乙撐三胺的甲醇溶液滴加到40 mL溶有4.2 mL（0.04 mol）水楊醛的甲醇溶液中，繼續(xù)室溫攪拌3 h，反應混合液由淡黃色慢慢變?yōu)辄S色，放置備用。

1.5 葫蘆脲[6]與二水楊醛二乙撐三胺的組裝

取 0.4984 g（0.5 mmol）葫蘆脲[6]和 0.1715 g（0.5 mmol）二水楊醛二乙撐三胺溶于15 mL 6 mol/L的鹽酸溶液中，攪拌加熱至80℃，回流3 h，反應混合液由黃色變?yōu)樽丶t色。停止反應，過濾，將濾液旋蒸濃縮，靜置至室溫，析出紅色晶狀固體，抽濾，真空干燥，稱重得0.3622 g紅色固體，產率52.2%，熔點＞300℃。

2 表征及結果分析

2.1 紅外光譜表征

2.1.1 甘脲的紅外光譜表征

從圖6中可以看出，在3155 cm-1處為甘脲的N-H鍵伸縮振動吸收峰；2839 cm-1處為次甲基之C-H鍵伸縮振動吸收峰；1680 cm-1為羰基伸縮振動吸收峰。

圖6 甘脲的紅外光譜圖

2.1.2 葫蘆脲[6]的紅外光譜表征

圖7中，在3500～3300 cm-1的范圍有強的吸收峰，此為葫蘆脲[6]中結晶水的水峰[24]；在 3000 cm-1，2929 cm-1處有以肩峰形式出現(xiàn)的小峰，為亞甲基不對稱伸縮及對稱伸縮振動特征吸收峰，1458 cm-1處為亞甲基的彎曲振動峰，此三個吸收峰的同時存在說明原料甘脲單體已通過亞甲基相互連接為葫蘆脲；1704 cm-1處為葫蘆脲[6]中羰基吸收峰。

圖7 葫蘆脲[6]的紅外光譜圖

2.1.3 組裝分子的紅外光譜表征

圖8中，在3195-3000 cm-1處為所形成的分子組裝體中二水楊醛二乙撐三胺的酚羥基吸收峰，在1213 cm-1處為線性分子中苯環(huán)與羥基的C―O鍵吸收峰，在1600-1450 cm-1的區(qū)域有水楊醛中苯環(huán)骨架的特征吸收峰，3030 cm-1處為苯分子中C-H伸縮振動吸收峰，據(jù)此可推斷線性客體分子二水楊醛二乙撐三胺的兩端可能處于CB[6]的空腔之外；另外從圖8中還可以看到，3600-3200 cm-1之間無任何吸收峰，這說明原二水楊醛二乙撐三胺中的仲胺之N-H鍵紅外吸收峰被屏蔽，可能是因為該化合物的中間部分被葫蘆脲[6]分子包含在其空腔內；而1719 cm-1處的強吸收峰，為該組裝體中葫蘆脲[6]的羰基吸收峰，與圖7中1704 cm-1相比，由于組裝體的形成，使得羰基吸收峰向高波數(shù)方向移動了15 cm-1。

圖8 分子組裝體的紅外光譜

綜上所述，葫蘆脲[6]與二水楊醛二乙撐三胺的反應既不是簡單的混合，也沒有新的化學鍵形成，而是通過一種較弱的分子間相互作用力結合而成的一種包合物，即葫蘆脲[6]作為大環(huán)主體、二水楊醛二乙撐三胺作為線性客體分子。

2.2 紫外吸收光譜測定

配制相同濃度的葫蘆脲[6]、二水楊醛二乙撐三胺及組裝分子的鹽酸溶液，分別測定其紫外吸收，如圖9。

在圖 9 中，曲線 1、2、3 分別為葫蘆脲[6]、二水楊醛二乙撐三胺及分子組裝體的紫外吸收曲線。可以看出，相比于前兩者的紫外吸收曲線而言，在形成組裝分子復合物之后，峰位發(fā)生紅移，且吸收峰強度明顯減弱。這是因為在兩者包合以后，葫蘆脲作為大環(huán)主體分子，將二水楊醛二乙撐三胺這一線性客體分子包結在自身的疏水空腔內，水楊醛苯環(huán)上的羥基H與葫蘆脲[6]端口處的N原子以及羰基上的O原子形成氫鍵所致。

圖9 組裝分子的紫外-可見吸收光譜

綜上所述，以尿素、乙二醛和甲醛為初始原料合成葫蘆脲[6]，再以水楊醛和二乙撐三胺合成二水楊醛二乙撐三胺，最后將二者進行分子組裝。通過紅外光譜和紫外光譜對組裝分子進行了初步表征，結果表明形成了一種新型的準輪烷。