子宮惡性腫瘤影像評估價值及進展

寧 剛

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院放射科，成都 610041)

宮頸癌(cervical cancer，CC)在2018年WHO全球新發(fā)病例數(shù)估計為569 847例，死亡病例數(shù)為311 365例[1]；其中，85%的宮頸癌發(fā)生在欠發(fā)達國家及發(fā)展中國家。發(fā)達國家的婦科惡性腫瘤以宮體癌[主要是子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)]最常見，其次是卵巢癌、宮頸癌。據(jù)美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society，ACS)報告，女性新發(fā)婦科惡性腫瘤中EC約占50%，2018年新發(fā)病例為 63 230例，死亡病例為11 350例；宮頸癌新發(fā)病例13 240例，死亡病例4 170例[2]。我國的婦科惡性腫瘤中，發(fā)病率以宮頸癌最高(98.9‰)，其次是EC(63.4‰)；宮頸癌每年新發(fā)病例98 900例，死亡病例30 500例，死亡率為30.5‰；EC每年新發(fā)病例63 400例，死亡病例21 800例，死亡率為21.8‰[3]。

與發(fā)達國家發(fā)病率下降的趨勢相反，近年來，在我國宮頸癌、宮體癌發(fā)病率呈明顯的上升趨勢[3]。中國大陸宮頸癌發(fā)病率明顯升高，可能反映宮頸癌篩查不足，以及中國大陸剛批準人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗的臨床應(yīng)用；而且在可預(yù)見的未來，中國大陸與發(fā)達國家或地區(qū)在宮頸癌發(fā)病率趨勢上的差距可能會繼續(xù)存在。即便是在美國，2016年也只有49.5%的13～17歲女性接種了HPV疫苗。宮頸癌是20～39歲年輕女性癌癥死亡的第二大主要原因[2]。這表明需要加強年輕女性的宮頸癌篩查，并提高HPV疫苗接種率。

子宮惡性腫瘤通常通過手術(shù)、放療、激素治療和(或)化療進行治療，這取決于疾病的分期和組織學(xué)類型。子宮切除術(shù)(通常伴有雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù))用于治療72%的早期疾病患者，且大多數(shù)(64%)患有晚期疾病的婦女在進行手術(shù)治療后接受放療和化療。除了傳統(tǒng)的開放式手術(shù)，近年來機器人技術(shù)開始應(yīng)用于子宮腫瘤。然而，最近在一項針對早期宮頸癌患者的隨機對照試驗中，腹腔鏡方法或機器人子宮切除術(shù)的生存率明顯低于開放式手術(shù)方法；因此，在獲得更多證據(jù)之前，患者及醫(yī)生應(yīng)該考慮不同手術(shù)方法的風(fēng)險和受益[4]。

1 子宮惡性腫瘤病理及影像特征

宮頸癌最常見的組織學(xué)類型是鱗狀細胞癌，約占69%，腺癌及腺鱗癌約占25%，腺鱗癌同時具有腺狀分化和鱗狀分化，其預(yù)后結(jié)局可能比鱗狀細胞癌和腺癌更差；其他組織學(xué)類型如神經(jīng)內(nèi)分泌癌或小細胞癌等少見類型約占6%，宮頸橫紋肌肉瘤、原發(fā)性宮頸淋巴瘤和宮頸肉瘤很罕見。宮頸浸潤癌的腫瘤微血管密度(MVD)值明顯提高，并且在浸潤性宮頸癌中與腫瘤的分化程度、浸潤深度、臨床分期及淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移密切關(guān)系。

子宮內(nèi)膜樣腺癌是EC最常見的類型，占宮體占位的90%以上，其余的組織學(xué)類型包括透明細胞癌、漿液性腺癌、黏液癌、腺鱗癌、肉瘤或癌肉瘤、移行細胞癌和未分化癌等。除病理類型外，根據(jù)癌細胞的異型性、核分裂象及腺體結(jié)構(gòu)等還可以分為高分化(G1)、中分化(G2)和低分化(G3)。最近有大型流行病學(xué)研究納入了肥胖和激素等危險因素，并進行分子病理及病理分級的細化，癌癥基因組圖譜(the cancer genome atlas，TCGA)基于整體突變負擔定義了4種類型的EC，分別是p53表達型、POLE和磷酸酶基因(PTEN)突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型和組織學(xué)類型[5]。研究發(fā)現(xiàn)，EC分化程度越低其MVD表達越高，分期越晚其MVD值越高，MVD是評價EC預(yù)后不良的重要指標之一[6]。

宮頸癌表現(xiàn)為類圓形或不規(guī)則形腫塊，T1WI呈中低信號，T2WI呈中高信號，與低信號宮頸間質(zhì)環(huán)和高信號宮頸管內(nèi)膜、宮旁脂肪有良好的對比，T2WI壓脂序列可以增加腫瘤與脂肪間的信號對比；DWI序列彌散受限呈高信號。T2WI低信號的宮頸間質(zhì)環(huán)中斷是判斷內(nèi)生型宮頸癌宮頸肌層及宮旁受侵的主要征象。EC磁共振成像(MRI)平掃在T1WI序列上顯示較正常內(nèi)膜呈稍低信號，在T2WI序列上表現(xiàn)為高于子宮肌層低于正常內(nèi)膜的混雜中偏高信號，DWI序列彌散受限呈高信號；宮腔可能擴張，內(nèi)膜可不均勻增厚。T2WI序列低信號結(jié)合帶的完整性是判斷腫瘤是否浸潤肌層的重要標志，尤其是子宮體器官軸位掃描對于判斷腫瘤浸潤深度非常重要。

對比劑在腫瘤中的循環(huán)受到血管的數(shù)量和分布、血管的通透性、血管外間隙、血流灌注量、相對血容量等因素的影響，對比劑首先分布于血管中，然后進入血管外間隙并逐漸達到平衡，腫瘤增強是對比劑在血管內(nèi)外積聚的結(jié)果。

宮頸惡性腫瘤增強掃描時早期迅速強化，早于宮頸肌層，強化曲線呈快進慢出型，持續(xù)強化。MRI檢查中晚期宮頸癌不僅能清楚地顯示宮頸腫塊的大小、范圍、密度和輪廓，還可觀察有無侵犯宮旁組織、肛提肌、閉孔內(nèi)肌及梨狀肌，是否浸潤膀胱、直腸，有無輸尿管擴張和(或)腎盂積水，可以了解盆、腹腔是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他器官的轉(zhuǎn)移。

EC早期強化時相(對比劑注射后0～1 min)，內(nèi)膜癌病灶區(qū)輕度強化，早于結(jié)合帶；平衡期(2～3 min)子宮肌層強化，強化程度明顯強于癌灶區(qū)；延遲強化(4～5 min)時宮頸間質(zhì)發(fā)生強化，病變區(qū)包括內(nèi)膜癌浸潤的區(qū)域為弱強化，信號明顯低于肌層[7]。腫瘤和肌層的最大對比度在平衡期實現(xiàn)，通常是對比劑注射后的50～120 s；子宮體器官軸位動態(tài)增強及延遲強化對于判斷腫瘤浸潤深度有重要意義。

2 臨床國際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)分期的影像表現(xiàn)及淋巴結(jié)評估

子宮惡性腫瘤目前廣泛使用修訂版的2009年FIGO分期。宮頸癌主要發(fā)生在發(fā)展中國家，目前仍采用FIGO臨床分期，輔助檢查僅限于陰道鏡檢查、活檢、宮頸錐切術(shù)、膀胱鏡和直腸乙狀結(jié)腸鏡檢查，影像學(xué)和手術(shù)分期不納入分期評估。MRI、CT或正電子發(fā)射斷層顯像-CT(PET-CT)等影像檢查和手術(shù)分期常常用于指導(dǎo)治療方案設(shè)計。臨床分期與手術(shù)分期相比，Ⅰb期患者錯誤率高達32%，Ⅲ期患者錯誤率高達65%[8]。EC的FIGO分期中兩個重要預(yù)后指標是肌層浸潤深度和組織病理學(xué)分類；影像學(xué)檢查原則為盆腔MRI及CT檢查均顯示增強掃描，胸部CT不要求增強，重視MRI對宮體占位的局部評估，PET-CT的應(yīng)用價值不如宮頸癌。

2.1MRI MRI掃描范圍早期以盆腔為主，除了常規(guī)的軸位、冠狀位及矢狀位之外，宮頸或?qū)m體斜軸位(器官軸位)非常重要；中晚期應(yīng)包括上中腹部，了解肝脾實質(zhì)有無轉(zhuǎn)移，以及腎門水平腹主動脈旁有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

雖然宮頸癌FIGO分期不包括影像學(xué)所見，但影像學(xué)是臨床評估的重要補充。MRI對宮頸癌分期、預(yù)后評估、治療反應(yīng)、腫瘤復(fù)發(fā)及潛在并發(fā)癥的評估非常重要。放射科醫(yī)師必須熟悉新的FIGO分期系統(tǒng)。宮頸癌MRI評估腫瘤向基質(zhì)浸潤深度的準確度為77.0%，判斷宮旁侵犯的準確度為83.3%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確度為86.0%，分期的準確度為86.0%。與婦科檢查相比，MRI對宮頸癌分期判斷的準確度、特異度及靈敏度均更高，尤其對Ⅰb1以上的分期其符合率更高，但僅憑MRI不足以診斷Ⅰa期宮頸癌。宮頸癌FIGO分期不包括淋巴結(jié)，然而，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌最重要的預(yù)后因素之一；MRI對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測的準確度較低，靈敏度為38%～89%，特異度為78%～99%[8]。

MRI在EC術(shù)前分期，判斷肌層是否受侵及浸潤深度(Ⅰ期)，宮頸間質(zhì)是否受累(Ⅱ期)，有無局部或區(qū)域擴散或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Ⅲ期)，有無侵犯膀胱、直腸或遠處轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)，尤其在判斷年輕女性EC能否保留生育功能等方面具有重要價值。MRI可以準確評估EC肌層浸潤深度，宮體斜軸位T2WI聯(lián)合動態(tài)增強(DCE-MRI)被認為是判斷EC分期的最佳方法；DWI通常作為T2WI和DCE-MRI的輔助手段[9]。對于早期EC而言，影響預(yù)后的最重要指標是肌層浸潤程度；宮頸浸潤是一個獨立的預(yù)后因素，其能影響預(yù)后、生存率和治療方法。有研究表明，MRI判斷EC分期的靈敏度、特異度和準確度，T2WI平掃分別為85.7%、75.0%、81.8%，增強掃描分別為100.0%、62.5%、86.4%[9-10]。

EC Ⅲc期以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為特征，分為盆腔(Ⅲc1期)或主動脈旁(Ⅲc2期)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。MRI對于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低；評估主要基于大小判斷，其中盆腔淋巴結(jié)的短軸直徑大于0.8 cm，主動脈旁淋巴結(jié)的短軸直徑大于1.0 cm表明腫瘤受累。其他形態(tài)學(xué)特征包括圓形、針狀邊緣、信號類似于原發(fā)腫瘤的信號及灶性壞死等，提示小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。DWI序列表觀擴散系數(shù)(ADC)測定有助于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，然而良惡性淋巴結(jié)的ADC值存在明顯的重疊，因此目前僅作為輔助診斷[9]。

2.2DCE-MRI 通過DCE-MRI檢查發(fā)現(xiàn)，治療前腫瘤的血管轉(zhuǎn)移常數(shù)(K-trans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細胞外間隙容積比(Ve)與治療末腫瘤消退率均呈正相關(guān)。并且，在K-trans偽彩圖上能直觀地觀察到感興趣區(qū)內(nèi)的血供情況；腫瘤組織血供豐富，含氧量高，對放療更為敏感；而低灌注區(qū)域含氧量低，易對放療產(chǎn)生抵抗作用。表明DCE-MRI定量參數(shù)可以預(yù)測宮頸癌的治療敏感度，有可能為宮頸癌的個體化治療提供依據(jù)。

最新研究成果表明，T2WI聯(lián)合DCE-MRI被認為是判斷EC局部分期的最佳方法[9]。DCE-MRI是利用釓對比劑進入組織微循環(huán)后引起的血流動力學(xué)變化，通過磁共振反復(fù)成像對感興趣區(qū)進行半定量和定量分析，得到腫瘤微循環(huán)的灌注量、通透性、血管外的細胞外間隙容積等參數(shù)，用以評估器官或組織特性，腫瘤微血管的功能和腫瘤組織在體內(nèi)的血管生成特點，還可以進一步分析評估療效[9，11-12]。HALDORSEN等[12]發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI的定量灌注參數(shù)血流速度(Fb)與微血管增殖呈負相關(guān)，血管表面通透性(PS)和K-trans與腫瘤體積呈正相關(guān)，微血管增生、低血流量和低滲透等缺氧因素是支持預(yù)后不良的指標。對于EC肌層浸潤深度的判斷，動態(tài)增強可以將T2WI序列的正確率從78%提高至92%[13]。

2.3PET-CT18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG) PET-CT的靈敏度高，腫瘤組織攝取18F-FDG，病灶區(qū)代謝濃聚，易于在較早期發(fā)現(xiàn)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。一項關(guān)于浸潤性宮頸癌的Meta分析發(fā)現(xiàn)，不同影像檢查方法檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度：PET為75%、98%，MRI為56%、93%，CT為58%、92%，PET-CT檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能(靈敏度為84%，特異度為95%)可能比單純行PET掃描更高。

有研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET-CT對于早期EC顯示的特異度和準確度不高，尤其是對于腫瘤小于1.0 cm，肌層浸潤小于0.3 cm的Ⅰa期EC，多無明顯的18F-FDG攝??；且由于早期EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，PET-CT評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獲益率也較低。PET-CT在中晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移分期上優(yōu)于MRI。而術(shù)后隨訪監(jiān)測腫瘤殘余、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度和準確度分別為100.0%、92.3%和95.7%[14]。因此，PET-CT推薦用于中晚期子宮腫瘤，判斷盆腔或腹部有無異常淋巴結(jié)。目前的歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(ESUR)指南支持美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，建議PET-CT僅在臨床懷疑子宮外轉(zhuǎn)移的情況下才進行分期[9]。PET-CT可以用于晚期EC分期，以及隨訪監(jiān)測及時發(fā)現(xiàn)腫瘤的殘余、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，有助于制訂診療計劃、療效及預(yù)后判斷。此外，也有研究表明PET-CT的標準化攝取值(SUV)與EC患者的生存率明顯相關(guān)，高SUV患者的生存率明顯低于低SUV患者；術(shù)前SUV高的EC患者復(fù)發(fā)概率明顯高于低SUV患者[14]。

LUCIA等[15]研究預(yù)測18F-FDG PET-CT及MRI對局部晚期宮頸癌放化療的預(yù)后，多因素分析發(fā)現(xiàn)PET中的灰度不均勻性GLRLM和DWI MRI ADC圖中的熵GLCM作為獨立預(yù)后因素，這些參數(shù)預(yù)測局部晚期宮頸癌放化療預(yù)后的能力明顯高于臨床參數(shù)，在試驗隊列中，預(yù)測復(fù)發(fā)的準確度為94%。

HAN等[16]在一項系統(tǒng)回顧及Meta分析中發(fā)現(xiàn)，以宮頸癌患者無復(fù)發(fā)無進展的無事件生存(event-free survival，EFS)和總生存率(overall survival，OS)為終點，多亞組分層分析臨床病理和PET-CT變量，研究基于體積的18F-FDG PET-CT參數(shù)，包括代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume，MTV)和總病變糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)的預(yù)后價值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高MTV和TLG患者預(yù)后更差，合并風(fēng)險比(HRs)為 5.89(95%CI：3.85～9.01)和5.82(95%CI：3.62～9.35)。在多個亞組分層分析中，MTV和TLG對EFS的預(yù)后價值一致顯著，合并HRs值分別為5.08～7.30和4.80～15.83。

以上多項研究均表明，對于宮頸癌患者，18F-FDG PET-CT的影像組學(xué)特征，以腫瘤體積為基礎(chǔ)的FDG PET-CT參數(shù)等都是子宮癌患者預(yù)后判斷的重要因素。期待PET-MR未來能夠整合形態(tài)學(xué)、功能和代謝信息，以促進局部和遠處轉(zhuǎn)移的評估。

3 保留生育功能的評估價值

任何子宮切除術(shù)都會導(dǎo)致不孕。雙側(cè)卵巢切除術(shù)會導(dǎo)致絕經(jīng)前婦女絕經(jīng)，導(dǎo)致潮熱、盜汗、陰道干燥和骨質(zhì)疏松等癥狀。宮頸癌保留生育功能者僅限于Ⅰa期和Ⅰb1期育齡期鱗狀細胞癌患者，且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；不推薦小細胞癌和腺癌。術(shù)前首選盆腔MRI以評估宮頸病灶范圍，以及病灶和宮頸管內(nèi)口的距離(若有MRI檢查禁忌證者行經(jīng)陰道超聲檢查)。Ⅰb1期可根據(jù)臨床癥狀、可疑轉(zhuǎn)移病灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，選擇考慮全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT檢查。行胸部平片或CT平掃檢查評估肺部有無異常。

保留生育力的手術(shù)選擇包括錐形切除術(shù)和根治性宮頸切除術(shù)，宮頸切除術(shù)后進行宮頸環(huán)扎術(shù)。Ⅰa1期患者僅行部分宮頸及宮頸管組織錐切；切緣至少有0.3 cm的陰性。Ⅰb1期鱗癌患者腫瘤直徑：≤2 cm者可選擇經(jīng)陰道行廣泛性宮頸切除術(shù)；>2～4 cm者應(yīng)行經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡的廣泛性宮頸切除術(shù)。術(shù)后持續(xù)性異常宮頸細胞學(xué)涂片或HPV感染患者在完成生育后切除子宮。

MRI為臨床納入保留生育功能的EC患者能提供非常重要的信息。目前公認的納入標準：患者年齡小于或等于40歲，F(xiàn)LGO分期為Ⅰa期，腫瘤僅局限在子宮內(nèi)膜間，未侵犯結(jié)合帶或其他器官組織，病理為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌(G1)，對孕酮治療敏感，并且發(fā)展為晚期疾病的可能性較小。影像檢查首選盆腔MRI排除子宮肌層浸潤，或評估局部受侵的程度(若有MRI檢查禁忌證者行經(jīng)陰道超聲檢查)；如果基于臨床癥狀，或有可疑轉(zhuǎn)移性病灶，考慮全身PET-CT掃描或行其他影像學(xué)檢查。行胸部平片或CT平掃檢查評估肺部有無異常。

影像學(xué)隨訪原則：宮頸癌術(shù)后6個月行盆腔MRI平掃及增強掃描，之后的2～3年每年復(fù)查1次；若懷疑復(fù)發(fā)，考慮行全身PET-CT檢查；根據(jù)臨床癥狀及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移選擇其他影像學(xué)檢查。EC患者化療后半年若腫瘤持續(xù)存在，需復(fù)查盆腔MRI；若基于臨床癥狀，或可疑轉(zhuǎn)移性病灶，可選擇其他影像學(xué)檢查。

4 子宮腫瘤影像組學(xué)

WU等[17]用3.0 T磁共振多參數(shù)MRI，從每個圖像序列中得到66個影像組學(xué)特征，評估宮頸鱗狀細胞癌的腫瘤分級、淋巴血管間隙浸潤(LVSI)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)果發(fā)現(xiàn)鑒別LVSI時，常規(guī)影像解剖圖像、DWI及滲透參數(shù)的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.659～0.814，Ve表現(xiàn)出最佳判別值。鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分級的ROC AUC分別為0.747～0.850、0.668～0.757。而功能圖對宮頸鱗癌病理特征的判別值優(yōu)于常規(guī)影像解剖圖像，ADC圖對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判別值最好，Ve圖對LVSI和腫瘤分級的判別值最好。

UENO等[18]用模型分析提取180個EC的MRI紋理特征，最后保留了11個深部子宮肌層浸潤(DMI)特征、12個LVSI特征和16個組織學(xué)高級別EC特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜癌肌層浸潤深度紋理特征分析ROC AUC為0.8，靈敏度、特異度、準確度分別為79.3%、82.3%、81.0%；高年資醫(yī)生讀片判斷DMI的靈敏度、特異度、準確度分別為84.5%、82.3%、83.2%。結(jié)果表明，紋理分析模型顯示出與富有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生相似的診斷準確性。此外，LVSI特征的分析AUC為0.8，靈敏度、特異度、準確度分別為80.9%、72.5%、80.9%；高級別腫瘤的紋理特征分析AUC為0.83，靈敏度、特異度、準確度分別為81.0%、76.8%、78.1%。盡管從研究結(jié)果來看，MRI紋理特征顯示了與DMI、LVSI和高級別腫瘤的關(guān)聯(lián)，但是在紋理分析用于實際臨床決策之前，可能還需要更多的證據(jù)。

總之，宮頸癌是發(fā)展中國家最常見的婦科惡性腫瘤，EC是發(fā)達國家最常見的婦科惡性腫瘤。腫瘤的大小、局部擴散情況及組織病理學(xué)類型是制訂子宮惡性腫瘤治療計劃，以及能否保留患者生育功能的重要因素。影像學(xué)檢查對子宮惡性腫瘤的評估盡管目前還存在一定爭議，但不可否認，影像學(xué)檢查對于治療前分期、判斷有無遠處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、制訂治療計劃，以及對于判斷預(yù)后及治療后隨訪都具有重要價值。子宮惡性腫瘤的影像學(xué)檢查建議首選MRI平掃及動態(tài)增強掃描，增強CT或PET-CT根據(jù)具體情況合理選擇。盡管近年來影像組學(xué)的研究結(jié)果看起來很有希望，對腫瘤特征、病理分級及預(yù)后判斷有一定的價值，但在其能夠被獨立的數(shù)據(jù)集驗證之前，應(yīng)該謹慎地解釋。紋理分析在用于實際臨床決策之前，還需要更多的證據(jù)。相信隨著進一步的技術(shù)完善和標準化，該技術(shù)可能成為子宮惡性腫瘤患者術(shù)前風(fēng)險分層評估的重要綜合工具之一。