馬來酸卡比沙明藥物樹脂復(fù)合物的制備優(yōu)化及評(píng)價(jià)

劉亞莉，李 鵬，錢 蓉，孫天宇，方放治，汪宗華，柯 學(xué)*

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)系，南京 210009；2.湘北威爾曼制藥股份有限公司，南京 210046)

離子交換樹脂(ion exchange resin，IER)為一種功能性的高分子材料[1]，近年來在藥物傳遞系統(tǒng)中有廣泛的應(yīng)用，其帶有可解離的離子基團(tuán)，可作為載藥基團(tuán)與藥物離子結(jié)合形成藥物樹脂復(fù)合物[2]。制得的復(fù)合物通常具有較好的掩味效果，且僅在離子豐富的胃腸道環(huán)境中釋放。同時(shí)離子交換樹脂的應(yīng)用還能增加藥物的穩(wěn)定性，改善藥物理化性質(zhì)[3]。

馬來酸卡比沙明(carbinoxamine maleate，CAM)為白色晶體粉末，易溶于水，是第一代H1受體拮抗劑類抗組胺藥物[4]，常用于2歲以上兒童季節(jié)性及變應(yīng)性鼻炎的治療，同時(shí)可用于血管舒縮性鼻炎及各種過敏癥狀的治療[5]。但作為兒童用藥，其苦味影響用藥順應(yīng)性，較短的半衰期影響藥效[6]。

本研究中應(yīng)用聚苯乙烯磺酸鈉離子交換樹脂作為藥物載體，達(dá)到掩味目的，改善用藥順應(yīng)性，該方法比傳統(tǒng)包衣及添加矯味劑的方法更加穩(wěn)定有效。同時(shí)制得的復(fù)合物能使藥物在特定胃腸道部位釋放再吸收，改善藥效。

1 儀器與試藥

1.1儀器 Pyris Diamond 差式掃描量熱儀(美國(guó)Perkin Elmer公司)；D/Max-2500PC X-射線衍射儀 (日本Rigaku公司)；FT-IR 8400S傅里葉紅外光譜儀(日本Shimadzu公司)；JSM-5610LV掃描電子顯微鏡(日本JEOL公司)；HH-S6數(shù)顯恒溫水浴鍋(金壇市醫(yī)療儀器廠)；超純水儀(美國(guó)Millipore公司)；RC806D溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)；蠕動(dòng)泵(美國(guó)保定蘭格恒流泵有限公司)；高效液相色譜儀(SPD-M20A UV檢測(cè)器，日本Shimadzu公司)。

1.2試藥 馬來酸卡比沙明(批號(hào) 20150901，湖北康寶泰精細(xì)化工有限公司)；Amberlite IRP69聚苯乙烯磺酸鈉離子交換樹脂(美國(guó)陶氏化學(xué)有限公司)；氯化鈉、鹽酸、磷酸和氫氧化鈉等試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1藥物樹脂復(fù)合物的制備 藥物樹脂的結(jié)合分為靜態(tài)結(jié)合法(batch method)和動(dòng)態(tài)結(jié)合法(column method)[7]。靜態(tài)結(jié)合法操作簡(jiǎn)便、應(yīng)用廣泛，但副產(chǎn)物的存在導(dǎo)致藥物利用率及樹脂載藥量下降[8]；動(dòng)態(tài)結(jié)合法(簡(jiǎn)稱動(dòng)態(tài)法)雖設(shè)備復(fù)雜，但藥物與樹脂結(jié)合副產(chǎn)物不斷分離，使載藥量增加[9]。本研究結(jié)合應(yīng)用需求，采用自制動(dòng)態(tài)裝置使藥物與樹脂結(jié)合，旨在提高藥物樹脂的結(jié)合率及藥物利用率。

2.1.1動(dòng)態(tài)法 采用夾層層析柱(外徑1.5 cm、長(zhǎng)度20 cm)作為動(dòng)態(tài)結(jié)合裝置。精密稱取聚苯乙烯磺酸鈉離子交換樹脂1.0 g，移至層析柱中，加入一定量石英砂穩(wěn)固樹脂柱床[10]，用10 mL去離子水預(yù)處理樹脂30 min，恒溫水浴保持反應(yīng)溫度為45 ℃。將已制備的藥物溶液以恒定流速泵入層析柱，定時(shí)取樣測(cè)定含量，結(jié)果不變后載藥達(dá)到平衡，終止反應(yīng)。水洗去表面吸附藥物后，45 ℃烘箱干燥得載藥樹脂[11]。

動(dòng)態(tài)結(jié)合過程中將藥液泵入層析柱內(nèi)，隨藥物與樹脂的不斷結(jié)合，流出液的質(zhì)量濃度不斷增大，當(dāng)流出液的質(zhì)量濃度接近藥液初始質(zhì)量濃度時(shí)，樹脂載藥量達(dá)到飽和，但同時(shí)藥物利用率也逐漸下降。故在一定的藥液質(zhì)量濃度(X1)、藥液流速(X2)及結(jié)合時(shí)間(X3)內(nèi)，需要使樹脂載藥量(Y2)增大的同時(shí)保證藥物利用率(Y1)滿足工業(yè)需求[12]。

2.1.2含量測(cè)定方法 色譜條件：色譜柱 C18柱(150 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相為0.05 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(pH 3.0±0.1)∶乙腈(70∶30)；檢測(cè)波長(zhǎng)為260 nm；柱溫為35 ℃；流速為 1 mL·min-1；進(jìn)樣量為20 μL；保留時(shí)間為30 min。

馬來酸卡比沙明的含量測(cè)定：精密稱取馬來酸卡比沙明對(duì)照品25 mg，置于50 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度。精密量取2 mL該溶液，置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，以0.45 μm微孔濾膜過濾后，精密量取20 μL樣品，注入液相色譜儀。

藥物樹脂復(fù)合物的含量測(cè)定：精密稱取馬來酸卡比沙明藥物樹脂復(fù)合物適量(相當(dāng)于馬來酸卡比沙明25 mg)，置于100 mL燒杯中，加入2 mol·L-1氯化鉀溶液50 mL，磁力攪拌1 h，靜置，精密量取2 mL上清液，置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，0.45 μm微孔濾膜過濾后，精密量取20 μL樣品，注入液相色譜儀。

2.1.3樹脂載藥量與藥物利用率的測(cè)定及計(jì)算 動(dòng)態(tài)法制備藥物樹脂復(fù)合物的過程中，隨著時(shí)間增加，藥物通過層析柱與樹脂不斷結(jié)合，在t時(shí)間內(nèi)，一定質(zhì)量濃度與體積的藥物溶液流入層析柱，部分與樹脂結(jié)合形成藥物樹脂復(fù)合物，未結(jié)合上去的藥物隨流出液被洗脫。t時(shí)間內(nèi)與單位樹脂結(jié)合的藥物量即為單位樹脂載藥量(drug loading efficiency)；t時(shí)間內(nèi)，總藥量中與樹脂結(jié)合的藥量的占比即為藥物利用率(drug availability)[13]。

drug loading efficiency(DL)=(W0-Wt)/Wr

drug availability(DA)=(W0-Wt)W0

其中DL為t時(shí)刻的樹脂載藥量(g·g-1)，DA為t時(shí)刻的藥物利用率；W0為初始流入層析柱中的藥物質(zhì)量；Wr為加入層析柱中的干態(tài)樹脂質(zhì)量；Wt為t時(shí)刻流出液中的藥物質(zhì)量，可通過HPLC法測(cè)得。

2.2Box-Behnken響應(yīng)面優(yōu)化

2.2.1Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 以3因素、3水平的Box-Behnken響應(yīng)面設(shè)計(jì)對(duì)藥物樹脂復(fù)合物的制備進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，選擇3個(gè)影響因素，分別為藥液質(zhì)量濃度(X1)、藥液流速(X2)及結(jié)合時(shí)間(X3)，各因素的3水平分別記作低(-1)、中(0)、高(+1)，以藥物利用率(Y1)與樹脂載藥量(Y2)為響應(yīng)值建立數(shù)學(xué)模型，最終通過Design-Expert軟件得到17組優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案，各因素條件及水平見表1，實(shí)驗(yàn)安排見表2。

表1Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)因素與水平

Tab.1 Factors and levels in the Box-Behnken experimental design

因素水平低(-1)中(0)高(1)X1=藥液質(zhì)量濃度/mg·mL-14812X2=藥液流速/mL·min-11.01.52X3=結(jié)合時(shí)間/min3090120響應(yīng)值約束條件Y1=藥物利用率(DA)最大值Y2=樹脂載藥量(DL)最大值

表217組Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及響應(yīng)結(jié)果

Tab.2 Box-behnken experimental design and results of 17 groups

實(shí)驗(yàn)號(hào)因素X1X2X3響應(yīng)值Y1Y210000.9180.8982+10+10.3900.9673-1+100.9270.62340+1+10.4350.96850-1+10.8170.91460-1-10.9190.2047-1-100.9260.31380+1-10.9190.4009-10-10.9260.153100000.8980.88411+1+100.4770.83112+1-100.8830.809130000.9240.74214-10+10.4490.867150000.8880.8721600-10.8300.64817+10-10.9270.450

2.2.2擬合模型的建立及分析 該研究選用Box-Behnken響應(yīng)面設(shè)計(jì)建立數(shù)學(xué)模型，利用Design-Expert軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理得到響應(yīng)值分析結(jié)果，見表3。響應(yīng)面與各影響因素之間關(guān)系的分析擬合方程：

Y1=0.90-0.13X1-0.098X2-0.14X3-0.10X1X2-0.13X1X3-0.095X2X3-0.036X12-0.055X22-0.075X32

lgY2=-0.056+0.14X1+0.078X2+0.26X3-0.072X1X2-0.089X1X3-0.067X2X3-0.10X12-0.060X22-0.17X32

由表3可知，響應(yīng)面的分析結(jié)果中最終建議使用二元多項(xiàng)式方程進(jìn)行模型擬合，同時(shí)2個(gè)響應(yīng)面方程的失擬值分別為0.165 1和0.038 0，證明方程模型失擬不顯著。而對(duì)Y2進(jìn)行分析的過程中，為得到更小的失擬值，手動(dòng)調(diào)整方程，選取常用對(duì)數(shù)函數(shù)的方程進(jìn)行擬合。最終Y1和Y2的方程通過ANOVA分析后證明模型擬合度均較高。同時(shí)調(diào)整R2與預(yù)測(cè)R2的數(shù)值接近說明該響應(yīng)方程符合優(yōu)化要求[14]。

2.2.3響應(yīng)面圖的分析 通過數(shù)據(jù)分析得到Y(jié)1、Y2的響應(yīng)面3D圖，3個(gè)影響因素對(duì)Y1的響應(yīng)面圖見圖1。由圖1可知，A圖中固定X3，X2增加及X1增大均導(dǎo)致反應(yīng)不完全，使得Y1下降；B圖中固定X2后，在較短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，X1對(duì)Y1影響較小，但延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，隨X1的增大Y1下降，這也是由于藥物與樹脂的不完全反應(yīng)導(dǎo)致；C圖中固定X1后，依然是在較短時(shí)間內(nèi)，X2對(duì)Y1影響較小，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間后，隨X2的增大Y1下降。

表3響應(yīng)面Y1和Y2的分析結(jié)果匯總

Tab.3 Summary of the results of regression analysis for response ofY1andY2

模型失擬R2調(diào)整R2預(yù)測(cè)R2標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)估Y1線性0.00120.66250.58460.36100.120-二次方程0.00700.92470.87950.84010.065-多項(xiàng)式0.16510.99490.98830.97120.020推薦Y2線性<0.00010.76830.71490.62840.140-二次方程<0.00010.83440.73500.60450.130-多項(xiàng)式0.03800.99880.99730.99250.013推薦

注：—表示未推薦。

圖1各因素對(duì)藥物利用率Y1影響的3D響應(yīng)圖

A.X1和X2對(duì)Y1的響應(yīng)圖；B.X1和X3對(duì)Y1的響應(yīng)圖；C.X2和X3對(duì)Y1的響應(yīng)圖。

Fig.1 3D response surface plots of the effect various factors on drug availability

A.X1andX2on responseY1；B.X1andX3on responseY1；C.X2andX3on responseY1.

3個(gè)影響因素對(duì)Y2的響應(yīng)面圖見圖2，由圖2A和2B可知，X1是影響Y2的重要因素，X1的增加能在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物與樹脂的反應(yīng)平衡。由圖2C可知，X3的增加會(huì)明顯增大Y2。

圖2各因素對(duì)樹脂載藥量Y2影響的3D響應(yīng)圖

A.X1和X2對(duì)Y2的響應(yīng)圖；B.X1和X3對(duì)Y2的響應(yīng)圖；C.X2和X3對(duì)Y2的響應(yīng)圖。

Fig.2 3D response surface plots of the effect of various factors onY2

A.X1andX2on responseY2；B.X1andX3on responseY2；C.X2andX3on responseY2.

2.2.4優(yōu)化結(jié)果驗(yàn)證 根據(jù)回歸分析結(jié)果，結(jié)合各因素對(duì)Y1和Y2的影響，確定優(yōu)化要求為Y1和Y2選取最大值，得到預(yù)測(cè)的最優(yōu)因素條件和期望值，根據(jù)預(yù)測(cè)的條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后，對(duì)比觀測(cè)結(jié)果驗(yàn)證優(yōu)化實(shí)驗(yàn)。結(jié)果見表4。由表4可知，預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值接近，偏差小于5%，結(jié)果表明，該模型適用于對(duì)Y1和Y2的優(yōu)化及預(yù)測(cè)。

表4優(yōu)化實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)及驗(yàn)證結(jié)果

Tab.4 The optimized level with the observed and predicted response values

因素最優(yōu)水平X17.970X21.350X3114.380期望值0.577響應(yīng)值預(yù)測(cè)值觀測(cè)值Y10.86660.8575Y21.00001.0350

2.3藥物樹脂復(fù)合物的特性確證

2.3.1差示掃描量熱法(DSC) 取馬來酸卡比沙明、Amberlite IRP69、藥物樹脂物理混合物以及樹脂復(fù)合物適量，以空白鋁皿為對(duì)照，溫度為25～300 ℃，升溫速率為10 ℃·min-1，氮?dú)獯祾咚俣葹?0 mL·min-1。DSC分析譜圖見圖3。

圖3DSC曲線

A.馬來酸卡比沙明；B.Amberlite IRP69；C.藥物樹脂物理混合物；D.藥物樹脂復(fù)合物。

Fig.3 DSC thermograms

A.Carbinoxamine maleate；B.Amberlite IRP69；C.drug resin physical mixture complex；D.drug resin complex.

圖3分別為馬來酸卡比沙明(A)、Amberlite IRP69(B)、藥物樹脂物理混合物(C)及藥物樹脂復(fù)合物(D)的DSC曲線。A圖中馬來酸卡比沙明在119.49 ℃處存在一尖峰，表明其結(jié)晶形態(tài)；B圖中干燥樹脂于103.39 ℃處存在一鈍峰，說明其無定形態(tài)；而在混合物的量熱圖中既能看到純藥物的尖銳峰也能看到樹脂的鈍峰；D圖中，馬來酸卡比沙明的吸收峰消失，僅于102.74 ℃處存在一鈍峰，說明藥物與樹脂結(jié)合后形成無定形態(tài)的復(fù)合物。

2.3.2傅里葉變換紅外光譜(FTIR) 取馬來酸卡比沙明、Amberlite IRP69、藥物樹脂物理混合物以及藥物樹脂復(fù)合物適量，與溴化鉀共研磨后壓片，在4 000～500 cm-1范圍內(nèi)掃描得到FTIR圖，見圖4。

圖4FTIR圖

A.馬來酸卡比沙明；B.Amberlite IRP69；C.藥物樹脂物理混合物；D.藥物樹脂復(fù)合物。

Fig.4 FTIR spectrometry

A.Carbinoxamine maleate；B.Amberlite IRP69；C.drug resin physical mixture complex；D.drug resin complex.

圖4分別為馬來酸卡比沙明(A)、Amberlite IRP69(B)、藥物樹脂物理混合物(C)及藥物樹脂復(fù)合物(D)的SEM掃描圖。由圖4可知，藥物樹脂結(jié)合過程中，馬來酸卡比沙明在1 702.83 cm-1處的C=O特征峰消失，證明藥物樹脂復(fù)合物中不存在馬來酸基團(tuán)，而在物理混合物中仍存在該特征峰。同時(shí)，藥物樹脂物理混合物的特征譜圖僅為藥物與樹脂譜圖的疊加，說明藥物樹脂的結(jié)合為化學(xué)結(jié)合，并非簡(jiǎn)單的物理結(jié)合。

2.4藥物樹脂復(fù)合物的釋放特性 復(fù)合物中藥物離子與帶有同種電荷的離子進(jìn)行離子交換作用釋放[15]。在體內(nèi)環(huán)境中，藥物樹脂復(fù)合物在離子環(huán)境豐富的胃腸道中大量釋放，為預(yù)測(cè)體內(nèi)的釋放特性，體外模擬胃部和腸道環(huán)境進(jìn)行釋放實(shí)驗(yàn)，研究離子種類以及質(zhì)量濃度條件對(duì)釋放的影響[16]。

溶出實(shí)驗(yàn)條件選用USP槳法，溶出介質(zhì)體積900 mL，溫度37±0.5 °C，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，指定時(shí)間點(diǎn)取樣1 mL，0.45 μm微孔濾膜過濾后，HPLC法測(cè)定藥液質(zhì)量濃度，計(jì)算累積藥物溶出量。模擬胃部環(huán)境溶出介質(zhì)由質(zhì)量濃度為2 g·L-1的氯化鈉以及7 mL·L-1的鹽酸組成，模擬腸道環(huán)境的溶出介質(zhì)由質(zhì)量濃度為6.805 g·L-1的磷酸以及質(zhì)量濃度為0.896 g·L-1的氫氧化鈉組成[17]。按照含量測(cè)定方法得到復(fù)合物在模擬胃部和腸道的釋放結(jié)果，見圖5。

圖5藥物在模擬胃部和腸道環(huán)境中的累積釋放度

Fig.5 The percentage of drug released from resinate in simulated gastric and intestine fluid

由圖5可知，藥物在胃部和腸道釋放迅速，且在30 min內(nèi)的釋放量超過70%。同時(shí)，胃部的釋放速率比腸道釋放要快，可能是由于胃部離子濃度高于腸道的離子濃度，也可能是不同環(huán)境中離子種類的不同導(dǎo)致，但最終都能說明藥物從復(fù)合物中的釋放主要與消化道內(nèi)離子種類和離子強(qiáng)度相關(guān)。

2.5藥物樹脂復(fù)合物的掩味效果 藥物樹脂復(fù)合物體內(nèi)掩味效果的評(píng)價(jià)通過傳統(tǒng)的口腔味覺測(cè)試進(jìn)行，選擇6名健康志愿者，純化水漱口，放置復(fù)合物粉末至舌中央，保持5 s后吐出并用純化水漱口3次，記錄苦味程度[18]。設(shè)定苦味值的區(qū)間為0～3(按照苦味等級(jí)0=無苦味，1=微苦，2=較苦，3=味苦)。同法測(cè)定馬來酸卡比沙明與Amberlite IRP69的苦味程度，并進(jìn)行對(duì)比，得復(fù)合物的掩味效果。

在6名志愿者掩味效果數(shù)據(jù)中，馬來酸卡比沙明的苦味值均為3，說明其苦味明顯；而Amberlite IRP69的苦味值均為0，說明離子交換樹脂無苦味；藥物樹脂復(fù)合物的苦味結(jié)果中，4名志愿者測(cè)定苦味值為0，2名測(cè)定苦味值為1，說明藥物樹脂復(fù)合物基本無苦味，但少量復(fù)合物微苦，可能是由于其表面黏附少量未洗凈的藥物[19]。

3 討論

本研究采用動(dòng)態(tài)法制備藥物樹脂復(fù)合物，該法雖不如靜態(tài)結(jié)合法簡(jiǎn)單易行，但隨著藥物樹脂結(jié)合過程中副產(chǎn)物的不斷洗脫，有效增加了藥物利用率及樹脂載藥量，降低了工業(yè)生產(chǎn)的成本。同時(shí)，動(dòng)態(tài)法的反應(yīng)裝置包含層析柱，蠕動(dòng)泵等也較為常用。

動(dòng)態(tài)反應(yīng)過程受多個(gè)因素影響，其中溫度對(duì)DA和DL是單因素的影響關(guān)系，隨溫度的升高，藥物與樹脂結(jié)合率增加，即增大了DA和DL，但到達(dá)一定溫度后結(jié)合率不變。而藥液質(zhì)量濃度、藥液流速及結(jié)合時(shí)間3個(gè)因素與DA和DL之間存在較為復(fù)雜的影響關(guān)系，單因素考察難以確定各因素的最佳值，故采用響應(yīng)面法進(jìn)行優(yōu)化得到最佳實(shí)驗(yàn)條件。

此外，馬來酸卡比沙明為兒童用藥，兒童相比成人對(duì)苦味更敏感[20]，普通的包衣及加入甜味劑和矯味劑的方法無法進(jìn)行有效掩味。而藥物樹脂復(fù)合物的結(jié)合完全改善了藥物的理化性質(zhì)，口腔環(huán)境中離子含量很少，無法使藥物從復(fù)合物中釋放，達(dá)到有效掩味的目的。同時(shí)藥物僅在離子環(huán)境豐富的胃腸道中釋放，也避免了藥物在吞咽過程中釋放產(chǎn)生苦味。

通過該研究中動(dòng)態(tài)法制備藥物樹脂復(fù)合物并進(jìn)行優(yōu)化，提高了工業(yè)生產(chǎn)及應(yīng)用的效率，同時(shí)樹脂結(jié)合的掩味作用提高了兒童順應(yīng)性。優(yōu)化得到的藥物樹脂復(fù)合物應(yīng)用廣泛，可用于液體緩釋混懸劑或口崩片的制備，降低用藥次數(shù)，改善用藥順應(yīng)性。

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