用動(dòng)力學(xué)模型評(píng)估抗藥物治療覆蓋率和劑量對(duì)流感控制成本的影響

周 平，潘玉斌

(1.重慶師范大學(xué)涉外商貿(mào)學(xué)院數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)學(xué)院，重慶 401520；2.電子科技大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，四川 成都 611731)

流行性感冒(流感)歷來(lái)就是危害人類健康的大敵，給人類生存和國(guó)計(jì)民生帶來(lái)了巨大的災(zāi)難.目前，人們主要研究控制流感傳播的有效措施，研究表明[1-4]，常用的抗病毒藥物能有效的降低疫情的傳播率.2008年N Arinaminpathy[3]研究了抗病毒藥物在控制流感傳播時(shí)，受一些后勤因素(分發(fā)藥物的人力、物力、時(shí)間以及藥物的儲(chǔ)備量)的影響.2011年Becker NG和Wang D[4]通過(guò)收集新流感爆發(fā)初期爆發(fā)流感家庭的數(shù)據(jù)，研究了現(xiàn)有的抗病毒藥物是否能有效降低新流感的傳播率.到目前為止，鮮有文章研究藥物治療覆蓋率和分發(fā)的藥物劑量對(duì)控制再生數(shù)和控制成本的影響.

本文主要通過(guò)對(duì)動(dòng)力學(xué)模型SLIR[5]進(jìn)行改進(jìn)，引入表示抗病毒藥物治療措施的變量，建立SLITINRTRN模型.借助MATLAB，分析抗病毒藥物治療覆蓋率和藥物劑量對(duì)控制再生數(shù)和控制成本的影響.相關(guān)結(jié)論為相應(yīng)政府部門對(duì)未來(lái)爆發(fā)的流行病進(jìn)行控制時(shí)提供了相應(yīng)的理論實(shí)踐依據(jù).

1 方法

1.1 基本模型

我們?cè)趧?dòng)力學(xué)模型SLIR上做了改進(jìn)，加上抗病毒藥物治療措施，將感染者分為藥物治療者(IT)和無(wú)藥物治療者(IN)兩類，即本文的模型為SLITINRTRN模型.我們不考慮出生率和死亡率.模型如下:

其中Λ ＝fmIT＋I(xiàn)N，初始值S(0)＝1，L(0)＝IT(0)＝IN(0)＝RT(0)＝RN(0)＝0.S代表易感者所占總?cè)藬?shù)百分比，L代表潛伏者所占總?cè)藬?shù)百分比，IT代表獲得藥物治療的染病患者所占總?cè)藬?shù)百分比，IN代表未獲得藥物治療的染病患者所占總?cè)藬?shù)百分比，RT代表通過(guò)藥物治療的治愈者所占總?cè)藬?shù)百分比，RN代表沒有通過(guò)藥物治療而痊愈的患者所占總?cè)藬?shù)百分比，如圖1所示.

另外，對(duì)該模型做以下假設(shè):

①假設(shè)潛伏者沒有感染性[6]，并以速度p進(jìn)入群體.

②潛伏者以速度α被感染.

③藥物治療的理想情況就是所有的感染者在癥狀出現(xiàn)后的48小時(shí)內(nèi)獲得藥物治療，但是在實(shí)際中這是不可能的.k(0≤k≤1)代表在癥狀出現(xiàn)后的48小時(shí)內(nèi)獲得藥物治療的感染者比例，我們稱為治療覆蓋率[3].

④抗病毒藥物的作用是縮短感染期[3]，所以獲得藥物治療的感染患者1/γT天后可痊愈，而沒有獲得藥物治療的感染患者1/γN天后才可痊愈，這里γT>γN.

⑤抗病毒藥物的作用是能減少感染者的傳染性.給每個(gè)感染者分發(fā)m藥物劑量(一個(gè)療程的抗病毒藥物，通常持續(xù)時(shí)間是7天)的作用是將傳染率β降低到fmβ，其中:

a和b滿足0≤a≤1和0≤b≤1，從(2)式可以得到fm隨著藥劑量m的增加而減小，其值從1減小到a.

圖1 流行病模型SLITINRTRN模型示意圖Fig.1 SLITINRTRNepidemic model

1.2 再生數(shù)的計(jì)算

再生數(shù)又稱基本繁殖率，是指在完全易感的人群中，一個(gè)病例在其整個(gè)病程中直接傳染的新病例數(shù)的平均值[7].沒有分發(fā)抗病毒藥物時(shí)的再生數(shù)記為R0，分發(fā)抗病毒藥物后的再生數(shù)記為Rc.

根據(jù)van den Driessche和Watmough[8]提出的方法求出后代矩陣K，Rc即為矩陣K的譜半徑，R0是Rc在k＝0時(shí)的值，即

流行病爆發(fā)后，采取控制措施會(huì)出現(xiàn)兩種情況:Rc<1

1.3 控制成本

本節(jié)我們將給出計(jì)算獲得藥物治療的患者所花的抗病毒藥物總費(fèi)用的方法.根據(jù)文獻(xiàn)[9]，總費(fèi)用是由固定成本與可變成本組成.固定成本是在開始分發(fā)藥物時(shí)就花費(fèi)的，我們不予考慮.可變成本是在疫情爆發(fā)到研制出有效的疫苗期間累計(jì)獲得藥物治療的患者所花的藥物費(fèi)用.文獻(xiàn)研究表明，從流行病爆發(fā)到研制出有效的可用的疫苗時(shí)間一般為5個(gè)月[4].

假設(shè)在[0，tv]期間的可變成本是這段時(shí)間累積獲得藥物治療的感染患者所花的抗病毒藥物的費(fèi)用，則人均藥物費(fèi)用([0，tv]期間內(nèi)藥物總費(fèi)用/總?cè)丝?為:

其中，c1為一劑抗病毒藥物的價(jià)格，m為平均每人分發(fā)的藥劑量，積分表達(dá)式是在 [0，tv] 時(shí)間段內(nèi)累積獲得藥物治療的感染患者數(shù)所占總?cè)丝诒壤?

1.4 參數(shù)

表1是(1)式模型所有參數(shù)的基本值.抗病毒藥物的作用是將感染期從4天縮短為2.5天，即γN＝0.25，γT＝0.4[3].其余的參數(shù)值主要來(lái)自文獻(xiàn)[4，15].

表1 模型參數(shù)值Table 1 Model parameter values

2 結(jié)果

從流行病爆發(fā)到研制出有效的疫苗期間，抗病毒藥物被認(rèn)為是控制流感的主要措施[10].本節(jié)主要研究在控制流感傳播時(shí)抗病毒藥物作為治療措施的治療覆蓋率和分發(fā)的藥劑量對(duì)控制再生數(shù)和控制成本的影響.

抗病毒藥物的治療覆蓋率和藥劑量對(duì)控制再生數(shù)的影響.圖2(a)給出的是控制再生數(shù)Rc與劑量m和藥物覆蓋率k的三維關(guān)系圖，其余的參數(shù)值為表1里的值.圖2(a)可以看出，當(dāng)藥物治療覆蓋率較小時(shí)，即使分發(fā)的藥物劑量很大也不能使控制再生數(shù)小于1；相反的，當(dāng)藥物治療覆蓋率相對(duì)較大時(shí)，分發(fā)的藥劑量較小就能使控制再生數(shù)小于1.圖2(b)給的是在藥物治療覆蓋率不同時(shí)，控制再生數(shù)Rc與劑量m的函數(shù)關(guān)系圖.從圖2中我們可以得到，當(dāng)藥物治療覆蓋率低于0.5時(shí)，不管分發(fā)的藥劑量是多大都不能使Rc小于1；當(dāng)藥物治療覆蓋率達(dá)到0.5以上，使用較少的藥劑量就可以將Rc降低到1以下.由此可見，從流行病爆發(fā)到有可用疫苗這期間，如果只采取抗病毒藥物這一控制治療措施，我們應(yīng)適當(dāng)?shù)臄U(kuò)大感染者的藥物治療覆蓋率，才能高效經(jīng)濟(jì)的控制流感的傳播.

圖2 (a)控制再生數(shù)RC與劑量m和藥物治療覆蓋率k的三維關(guān)系圖；(b)對(duì)于藥物治療覆蓋率k取不同值時(shí)，控制再生數(shù)RC與劑量m的關(guān)系.Fig.2 (a)The three-dimensional relationship between the control reproduction number RCand dose m and drug treatment coverage k，(b)The relationship between the control reproduction number RCand dose m adout take different values for drug coverage k.

影響控制成本的因素.圖3(a)表示的是控制成本與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系圖，其中Rc＝0.8，m＝15，其余的參數(shù)值如表1.從圖3(a)中可以看出，當(dāng)Rc<1，分發(fā)的藥劑量不變的情況下，控制費(fèi)用與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系是遞增關(guān)系.圖3(b)表示的是Rc<1時(shí)，控制成本與藥物治療覆蓋率的函數(shù)關(guān)系，其中m＝15，其余的參數(shù)如表1.當(dāng)k≤0.5時(shí)，控制成本為0，即此時(shí)不能將再生數(shù)控制到小于1；當(dāng)k>0.5時(shí)，控制成本不為0，即此時(shí)能將Rc降低到1以下，但是注意觀察，藥物治療覆蓋率達(dá)到0.5以后，成本是隨著k的增加而變大的.

圖3(c)是Rc<1時(shí)，藥物治療覆蓋率不同時(shí)，控制成本與藥劑量m的關(guān)系圖像.從圖3(c)中可以看出，k＝0.5時(shí)，我們是不能將控制再生數(shù)降到1以下的.k＝0.55和k＝0.65時(shí)，圖形趨勢(shì)是先與x軸重合然后呈上升趨勢(shì)，與x軸的交點(diǎn)分(12，0)和(4，0)，表明當(dāng)分發(fā)的藥劑量分別為12和4時(shí)，我們就能將再生數(shù)控制到1以下，如果此時(shí)再增加藥劑量的分配就會(huì)使成本呈直線增長(zhǎng).因此，我們既要控制疫情又要使經(jīng)費(fèi)最少，那只需要將分發(fā)的藥物劑量取為與x軸的交點(diǎn)即可.如果此時(shí)還增加藥劑量的分配來(lái)降低傳播率就僅僅是增加成本，浪費(fèi)資源而已.然而，當(dāng)藥物治療覆蓋率很大時(shí)，分發(fā)的藥物很少就能使Rc<1.特別的，當(dāng)k＝1時(shí)(理想情況)，即所有感染者在48小時(shí)之內(nèi)出現(xiàn)癥狀并獲得藥物治療，我們可以看出，需要的藥劑量大約為3就能將再生數(shù)降低到1以下.

圖3 (a)畫的是控制成本作為時(shí)間t的函數(shù)圖像；(b)畫的是控制成本作為藥物治療覆蓋率k的函數(shù)圖像；(c)畫的是控制成本作為藥劑量m的函數(shù)圖像.Fig.3 (a)drawing the control cost as a function of time t，(b)This is the control cost as a function of the drug treatment coverage k，(c)drawing the control cost as a function of the dose m.

3 結(jié)論

本文主要研究抗病毒藥物的治療覆蓋率和分發(fā)的藥物劑量對(duì)控制再生數(shù)、控制成本的影響.結(jié)果表明，如果我們現(xiàn)有的抗病毒藥物不能讓感染者的治療覆蓋率達(dá)到0.5以上，那我們就必須尋找其他的控制措施一起來(lái)控制疫情的傳播.文中分析可知，藥物的治療覆蓋率不同時(shí)，使得成本最少的藥劑量也不同.這些結(jié)論能為相關(guān)政府部門在未來(lái)控制流感的傳播時(shí)提供決策依據(jù)和理論基礎(chǔ).

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