布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊治療慢性腹瀉的療效觀察

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(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，山西省太原市 030001)

正常人每日3餐后有9 L液體進(jìn)入胃腸道，其中結(jié)腸每日吸收3～5 L水分。在病理狀態(tài)下，進(jìn)入結(jié)腸的液體量超過其吸收能力，和/或結(jié)腸的吸收容量減少時(shí)便產(chǎn)生腹瀉(Diarrhea)。腹瀉是指排便次數(shù)增多(>3次/日)，糞便量增加(>200 g/日)，糞質(zhì)稀薄(含水量>85%)；病程超過3周或長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作者為慢性腹瀉[1]。慢性腹瀉病因復(fù)雜，病程遷延，嚴(yán)重影響現(xiàn)代人生活質(zhì)量，成為全球公眾健康問題，根據(jù)其病因不同，臨床癥狀多樣，治療原則各異。 臨床實(shí)踐中常規(guī)治療慢性腹瀉的方法有口服止瀉藥、消炎藥、解痙藥及營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液支持等，短期療效尚可，遠(yuǎn)期療效欠佳，且有不同程度的副作用及禁忌癥。因此，結(jié)合慢性腹瀉患者的發(fā)病特點(diǎn)，尋找療效更好、副作用及禁忌癥更少的治療慢性腹瀉藥物與方法符合臨床需求。臨床上感染及腸道菌群失調(diào)是最常見的導(dǎo)致慢性腹瀉的病因，目前調(diào)節(jié)腸道菌群的微生類藥物已越來越多應(yīng)用于治療慢性腹瀉，但針對(duì)眾多種類及作用機(jī)理不同的微生態(tài)類藥物如何選擇及配伍仍處于探索階段。布拉氏酵母菌從印尼荔枝和山竹皮中分離得到，是釀酒酵母的亞種，它是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的唯一一株具有生態(tài)調(diào)節(jié)作用的生理性真菌。國(guó)內(nèi)外已有大量研究表明布拉氏酵母菌散可用于治療抗菌藥相關(guān)性腹瀉病[2-3]、兒童急性腹瀉[4]等疾病，但其用于治療慢性腹瀉的臨床研究甚少；特別是布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊治療慢性腹瀉的臨床研究更罕見。本研究比較單用布拉氏酵母菌散與布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊治療慢性腹瀉，觀察其療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年3月至2016年1月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科門診和住院部的73例慢性腹瀉的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合“羅馬Ⅲ[5]：功能性腹瀉”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；男女不限，年齡在18～80周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)過敏體質(zhì)或?qū)ξ⑸鷳B(tài)制劑有過敏史者；(2)有心、肝、腎功能不全者；(3)有腸道寄生蟲病(如阿米巴感染、血吸蟲病)者；(4)胃源性、胰源性腹瀉；(5)重度的慢性腹瀉；(6)晚期癌癥所致的腹瀉；(7)變態(tài)反應(yīng)疾病所致的腹瀉(如食物過敏、過敏性紫癜)；(8)接受中央靜脈導(dǎo)管輸液的患者；(9)幽門螺桿菌(Hp)陽(yáng)性者。

1.2分組符合入選標(biāo)準(zhǔn)者，征求入組同意并簽署經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(〔2014〕倫審字(Y13)號(hào))的“知情同意書”，填寫臨床觀察表，按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為布拉氏酵母菌散組和布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊組。其中單布拉氏酵母菌散組患者31例，男15例，女16例，年齡(20～72)歲，平均年齡(47.52±15.20)歲；聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊組患者42例，男24例，女18例，年齡(19～79)歲，平均年齡(49.57±13.84)歲；兩組患者的病程均超過3周，為1月到20余年，糞便次數(shù)最多7～8次/日，為不成形稀便或糊狀便，無膿血及黏液，無發(fā)熱，糞便常規(guī)無白細(xì)胞及膿細(xì)胞，糞便潛血(-)。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性，如表1所示。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3治療方法布拉氏酵母菌散組：飯后口服，0.5 g/次 2次/日；聯(lián)合組在布拉氏酵母菌散的基礎(chǔ)上加服酪酸梭菌活菌膠囊，飯后口服酪酸梭菌活菌膠囊，3粒/次，2次/日；療程均為14天。治療14天后進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包含生活習(xí)慣、飲食種類、排便習(xí)慣及伴隨癥狀、輔助檢查及其它等方面內(nèi)容。對(duì)治療前、后兩組患者腹瀉情況進(jìn)行評(píng)估。

1.4藥品及來源布拉氏酵母菌散(商品名：億活，法國(guó)百科達(dá)制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào) S20100086，0.25 g(菌粉)/袋，每袋裝藥粉765 mg，含菌粉250 mg；每1 g藥粉含活菌數(shù)應(yīng)不低于1.3×109CFU)；酪酸梭菌活菌膠囊(商品名：阿泰寧，青島東海藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20040084，420 mg/粒，含酪酸梭菌活菌數(shù)不低于1.5×107CFU/g)。

1.5觀察指標(biāo)及評(píng)分觀察指標(biāo)主要為：腹瀉次數(shù)、糞便性狀。其中腹瀉次數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]：0分(1～2次)；1分(3～4次)；2分(5～6次)；3分(>7次)。糞便性狀以Bristol大便性狀分型[7]為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，6型為糊狀便，7型為水樣便，1～7型分別計(jì)為5、4、3、2、1、0分，其中4型、5型為正常糞便，均計(jì)為2分。

1.6療效評(píng)估參考1998年腹瀉病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充建議[8],顯效：治療14天內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失；有效：治療14天時(shí)糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀明顯改善；無效：治療14天時(shí)糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀無好轉(zhuǎn)甚至惡化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5安全性指標(biāo)安全性參數(shù)設(shè)定為研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的癥狀按輕、中、重和危及生命四個(gè)等級(jí)記錄。輕度：短時(shí)間不適(<48 h)，無需醫(yī)療；中度：輕度—中度限制日?；顒?dòng)，不需要或者只是需要少量的醫(yī)療干預(yù)；重度：顯著地限制日?；顒?dòng)，需要日常生活照顧，需要醫(yī)療，可能需要住院；危及生命：極度限制了日?；顒?dòng)，顯著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院。并按照可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定有關(guān)、肯定無關(guān)記錄與藥物的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后慢性腹瀉患者排便次數(shù)、糞便性狀的比較如表2所示，治療14天后與治療前相比，單布拉氏酵母菌散組癥狀有所改善(P<0.05)；聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊組癥狀明顯改善(P<0.01)；聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊組與單布拉氏酵母菌散組相比，癥狀明顯改善(P<0.01)。

表2 兩組治療前后排便次數(shù)、糞便性狀積分的比較

與治療前相比，a：P<0.05,b：P<0.01；與單布拉氏酵母菌散組相比，c：P<0.05,d：P<0.01。

2.2兩組治療后癥狀改善總有效率比較與單用布拉氏酵母菌散治療相比，布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊療效明顯提高，療效分別為：67.74%、90.48%，χ2=9.709，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

2.3不良反應(yīng)治療期間兩組患者均未見全身過敏反應(yīng)、蕁麻疹、便秘、口干等不良反應(yīng)。

3 討 論

慢性腹瀉的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來多項(xiàng)研究證實(shí)腸道菌群失調(diào)是其主要致病因素之一[9]。腸道菌群失調(diào)后，有害菌繁殖產(chǎn)生毒素等物質(zhì)損傷腸粘膜上皮細(xì)胞；有益菌尤其是產(chǎn)酪酸菌數(shù)量減少，使酪酸分泌不足，而酪酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，酪酸的減少造成腸上皮進(jìn)一步損傷，最終導(dǎo)致黏膜屏障破壞和黏膜通透性增高，造成糞便性狀的改變，從而發(fā)生腹瀉。

布拉氏酵母菌區(qū)別于其他細(xì)菌性益生菌的主要是可以和抗生素合用，故現(xiàn)在已被廣泛應(yīng)用于人類抗擊腹瀉的藥物中。布拉氏酵母菌散直接抑制或拮抗腸道致病菌，提高小腸粘膜對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)等來保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)胃腸道[10]，不會(huì)被胃酸、膽酸、抗生素等所破壞，其治療慢性腹瀉療效觀察有一定臨床意義。但目前單獨(dú)服用布拉氏酵母菌散僅廣泛應(yīng)用于治療兒童(或成人)急性感染性或非感染性腹瀉[11]，用于成人慢性腹瀉的研究甚少。市場(chǎng)上雙歧桿菌、乳酸桿菌等微生態(tài)制劑分泌的乳酸、乙酸等短鏈脂肪酸必須轉(zhuǎn)化為酪酸才能被結(jié)腸所利用，治療腹瀉效果不理想。

本研究選用的酪酸梭菌活菌膠囊(阿泰寧)，其有效成分是酪酸梭菌，進(jìn)入腸道后迅速生長(zhǎng)繁殖，主要通過以下幾方面發(fā)揮作用：(1)分泌低聚糖酶，將食物殘?jiān)械亩嗵寝D(zhuǎn)化為低聚糖，促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，恢復(fù)腸道菌群平衡[12]；(2)大量分泌酪酸，恢復(fù)腸道屏障功能，有利于腸道菌群定植[13-14]。有臨床研究表明，酪酸梭菌治療非感染急性腹瀉和慢性腹瀉均有良好效果[15]。因此布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊治療慢性腹瀉既能恢復(fù)腸道菌群平衡，又可修復(fù)受損的腸粘膜，有協(xié)同增效的作用。本研究結(jié)果顯示：?jiǎn)斡貌祭辖湍妇ⅲ墒辜S便性狀和排便次數(shù)有所緩解(P<0.05)，而布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊治療慢性腹瀉患者糞便性狀和排便次數(shù)的評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.01)；治療14天后兩組相比，布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊組腹瀉癥狀明顯改善(P<0.01)；布拉氏酵母菌散聯(lián)合酪酸梭菌活菌膠囊治療慢性腹瀉患者癥狀改善的總有效率為90.48%，顯著高于單用布拉氏酵母菌散的67.74%。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用布拉氏酵母菌散與酪酸梭菌活菌膠囊治療慢性腹瀉，其排便次數(shù)緩解、糞便性狀和總有效率明顯優(yōu)于單獨(dú)服用布拉氏酵母菌散組，且治療期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，為臨床治療慢性腹瀉提供多一種選擇。

[1] 陳灝珠，鐘南山，陸再英，等.內(nèi)科學(xué).8版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:402.

[2] MICKLEFIELD G.Saccharomyces boulardii in the treatment and preventmention of antibiotic-associated diarrhea[J].MMW Fortschr Med,2014,156 (Suppl 1):18-22.

[3] POZZONI P,RIVA A,BELLATORRE AG,et al.Saccharomyces boulardii for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in adult hospitalized patients:a single-center,randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Am J Gastroenterol,2012,107(6):922-31.

[4] FEIZIZADEH S,SALEHI-ABARGOUEI A,AKBARI V.Efficacy and safety of Saccharom yces boulardii for acute diarrhea[J].Pediatrics,2014,134(1):e176-91.

[5] DROSSMAN DA.The functional gastrointestinal disorders and the Rome Ⅲ process[J].Gastroenterology,2006,130:1377-90.

[6] 淡春英.三聯(lián)藥物治療成人慢性腹瀉210例臨床觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2012,23(11)：1911.

[7] ARHAN P,DEVRIED EG,JEHANNIN B,et al.Segmental colonic transit time[J].Dis Colon Rectum,1981,24(8):625-9.

[8] 方鶴松，魏承毓，段恕誠(chéng)，等.腹瀉病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充建議[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，1998,13(6)：384.

[9] 李巖.慢性腹瀉與腸道菌群失調(diào)[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2003,23(10)：584-6.

[10] BUTS JP,DE KEYSER N,Marandi S.Saccharomyces boulardii upgrades cellular adaptation after proximal enterectomy in rats[J].Gut,1999,45(1):89-296.

[11] FEIZIZADEH S,SALEHI-ABARGOUEI A,AKBARI V.Efficacy and safety of Saccharom yces boulardii for acute diarrhea[J].Pediatrics,2014,134(1):e176-91.

[12] KONG Q,HE GQ,JIA JL,et al.Oral administration of Clostridium butyricum for modulating gastrointestinal microflora in mice[J].Curr Microbiol,2011,62(2):512-7.

[13] 江學(xué)良，姜開通，許剛.酪酸梭菌活菌膠囊治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床療效及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2016,28(9):1076-8.

[14] Moayyedi P,Ford AC,Talley NJ,et al.The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome:a systematic review[J].Gut,2010,59(3):325-32.

[15] 汪鑫,葉程軍，余紅軍，等.布拉氏酵母菌散在成人感染性腹瀉治療中的作用研究[J].2013,25(10)：1179-87.