鼻咽癌三維適形放射治療療效及安全性的Meta分析

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(南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 衡陽 421001)

鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)為頭頸部常見的腫瘤之一，其分布有著明顯的地域差異，據(jù)世界衛(wèi)生組織公布[1]：2012年全球鼻咽癌新發(fā)病例8.7萬，其中約92%的新發(fā)病例分布在發(fā)展中國家，以東南亞最高。國際癌癥研究所表明[2]：我國鼻咽癌發(fā)病和死亡數(shù)分別占全球鼻咽癌總數(shù)的38.29%、40.14%。鼻咽癌的治療以放療為主，常規(guī)放療(Conventional radiation therapy,CRT)對早期鼻咽癌有較好的局部區(qū)域控制率(局控率)，但常規(guī)放療放射野面積較大，會導(dǎo)致放射野內(nèi)的正常組織受到損傷從而出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥[3]。然而上世紀(jì)末發(fā)展起來的三維適形放射治療(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)在使高劑量區(qū)與靶區(qū)三維形狀分布一致的同時可使周圍正常組織器官受到最小劑量的照射，改善了患者的生存質(zhì)量[4]。盡管國內(nèi)外已有3D-CRT與CRT對比治療鼻咽癌的臨床試驗研究報道，但各臨床研究的對象、方法及研究者等不盡相同，有效性與安全性的評價結(jié)果也不完全統(tǒng)一。故本研究通過收集從建庫起至2017年6月有關(guān)3D-CRT與CRT治療鼻咽癌患者的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析，通過增大樣本量得出更可靠的結(jié)論，為鼻咽癌放療臨床實踐提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1資料來源及檢索方法檢索知網(wǎng)﹑中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方、維普、Cochrane Library、Medline、Embase數(shù)據(jù)庫。以中文“鼻咽癌、鼻咽腫瘤、頭頸部腫瘤、放射治療、三維適形放射治療”等，英文“ nasopharyngeal carcinoma/cancer/neoplasms,Head and neck tumors/cancer,NPC,Radiotherapy,3-dimensional conformal radiation therapy(3D-CRT),3D conformal radiation therapy(3D-CRT),Three dimensional conformal radiation therapy(3D-CRT),three-dimensional conformal radiotherapy technique(3D-CRT)” 等為檢索詞檢索建庫起至2017年6月國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)研究。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)發(fā)表年限為從建庫起到2017年6月；②研究類型為3D-CRT與CRT治療鼻咽癌的隨機(jī)對照研究；③研究對象為病理學(xué)或其他方法確診的NPC患者；④研究者既往無放療史和放療不適癥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；②其它部位腫瘤侵犯至鼻咽部的患者；③研究方法存在缺陷，數(shù)據(jù)不全、低質(zhì)量的文獻(xiàn)；④綜述性文獻(xiàn)；⑤重復(fù)報告的文獻(xiàn)。

1.3納入文獻(xiàn)篩選泛讀檢出文獻(xiàn)的題錄與摘要，獲知文獻(xiàn)題名、作者與來源、研究對象、研究內(nèi)容、設(shè)計方法、干預(yù)措施、效應(yīng)指標(biāo)、結(jié)論等信息，初步篩選并納入。依據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)通讀初納文獻(xiàn)進(jìn)行辨別，挑選出契合本研究的資料。

1.4統(tǒng)計方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Q檢驗和I2統(tǒng)計量判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性。P<0.05為研究間存在異質(zhì)性，I2統(tǒng)計量分別以≥0%、≥25%、≥50%、≥75%表示無、低、中、高度異質(zhì)性。若各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，則用隨機(jī)效應(yīng)模型。以比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行區(qū)間估計。分別以患者的1、2、3年生存率、局控率以及放射性張口困難、皮膚損傷、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為統(tǒng)計指標(biāo)。對無法使用Meta分析的資料，則僅進(jìn)行描述性分析。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)概況根據(jù)PRISMA聲明進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)共3 452篇。去除多次報告的文獻(xiàn)后初步納入49篇。按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入10篇中文文獻(xiàn)，見圖1。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價及基本信息分別見表1、表2。

圖1 PRISMA聲明文獻(xiàn)篩選四階段流

表1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

表2 納入文獻(xiàn)基本信息

注： 3D-CRT代表三維適形放療；CRT代表常規(guī)放療 ；-:文獻(xiàn)未提

2.2三維適形放療組與常規(guī)放療組治療鼻咽癌的生存率、局控率、放射副反應(yīng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Meta分析

2.2.1 生存率 報道1年、2年和3年生存率的文獻(xiàn)數(shù)分別為6、4、7篇。Meta分析結(jié)果顯示：報道1年(x2=40.92，P=0.00，I2=88%)生存率的文獻(xiàn)間具高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；2年(x2=5.01，P=0.17，I2=40%)和3年(x2=7.95，P=0.24，I2=25%)生存率的文獻(xiàn)間異質(zhì)性均無統(tǒng)計學(xué)意義，均采用固定效應(yīng)模型。3D-CRT治療鼻咽癌的1年生存率[RD=0.15，95%CI(0.11，0.19)，Z=6.86，P<0.05]、2年生存率[RD=0.09，95%CI(0.03，0.15)，Z=2.84，P<0.05]和3年生存率[RD=0.15，95%CI(0.09，0.20)，Z=5.30，P<0.05]均優(yōu)于CRT，見圖2。

圖2 3D-CRT和CRT治療鼻咽癌1年、2年和3年的生存率森林圖

2.2.2 局控率 報道1年、3年局控率的文獻(xiàn)數(shù)分別為共4篇、5篇。Meta分析結(jié)果顯示：報道1年(x2=1.50，P=0.68，I2=0%)、3年(x2=4.57，P=0.33，I2=13%)局控率的文獻(xiàn)間異質(zhì)性均無統(tǒng)計學(xué)意義，均采用固定效應(yīng)模型。3D-CRT治療鼻咽癌的1年局控率[RD=0.19，95%CI(0.12，0.27)，Z=5.09，P<0.05]、3年局控率[RD=0.18,95%CI(0.10，0.26)，Z=4.50，P<0.05]均優(yōu)于CRT，見圖3。

圖3 3D-CRT和CRT治療鼻咽癌1年、3年的局控率森林圖

2.2.3 放射副反應(yīng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 放射性張口困難、放射性皮膚損傷、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(主要包括肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、雙肺轉(zhuǎn)移、多部位轉(zhuǎn)移等)均由3篇文獻(xiàn)報道。Meta分析結(jié)果顯示：放射性張口困難各研究間具高度異質(zhì)性(x2=19.05，P=0.00，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；放射性皮膚損傷(x2=0.12，P=0.94，I2=0%)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(x2=0.31，P=0.86，I2=0%)納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性均沒有統(tǒng)計學(xué)意義，均采用固定效應(yīng)模型。3D-CRT發(fā)生放射性張口困難[RD=-0.17，95%CI(-0.26，-0.09)，Z=4.09，P<0.05]的風(fēng)險相比CRT組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；放射性皮膚損傷[RD=-0.06，95%CI(-0.15，0.03)，Z=1.26，P>0.05]、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[RD=-0.06，95%CI(-0.15，0.03)，Z=1.28，P>0.05]的發(fā)生風(fēng)險相比CRT組低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

圖4 3D-CRT和CRT治療鼻咽癌放射性張口困難、放射性皮膚損傷及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率森林圖

2.3發(fā)表偏倚評估通過漏斗圖對各納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：1年生存率、2年生存率、3年生存率、1年局控率、3年局控率、放射性張口困難、放射性皮膚損傷及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究漏斗圖中散點(diǎn)較分散，無明顯對稱，可能存在發(fā)表偏倚，見圖5。

3 討 論

鼻咽癌是一種病因?qū)W繁雜但對放射線較為敏感的疾病[5-6]，放療作為鼻咽癌的首選治療方法[7]，有效提高了患者的生存率及生活質(zhì)量。隨著成像精確性的提高和放療局部控制的改善，初期NPC單純放療5年總生存率可超過80%[8]，但由于多數(shù)人對NPC防治知識缺乏、鼻咽部解剖特性等原因，致使多數(shù)患者于后期診斷，治療效果不理想。然而在靶區(qū)勾畫、劑量分布及正常組織保護(hù)等方面，三維適形放療比常規(guī)放療有較為明顯的優(yōu)勢[9]。本文通過合并多個研究資料，評價鼻咽癌3D-CRT的療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，療效評價方面：鼻咽癌患者實驗組的1、2、3年生存率與1、3年局控率均高于對照組。納入10篇文獻(xiàn)中，僅喬麗[10]報道了患者的2年局控率，3D-CRT組(82.1%)優(yōu)于常規(guī)放療組(67.5%)。有研究表明，常規(guī)放療雖能有效地控制鼻咽癌，但其引發(fā)的器官并發(fā)癥是嚴(yán)重且終身的[11]；另外，為減少對腦干和脊髓的輻射，一般在脊髓附近使用低劑量，從而造成鼻咽癌高復(fù)發(fā)率[12]。3D-CRT能夠有效地提高靶區(qū)的照射劑量、最大程度地破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)和保護(hù)正常組織[7]。由于本研究納入文獻(xiàn)隨訪時間絕大多數(shù)<5年，無法對3D-CRT長期治療鼻咽癌的生存率、局控率及并發(fā)癥等情況進(jìn)行評價。綜上，3D-CRT治療鼻咽癌的近期生存率和局控率明顯優(yōu)于CRT，在臨床應(yīng)用中具有一定的推廣意義。安全性評價方面：除放射性張口困難外，放射性皮膚損傷、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險在實驗組和對照組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能的原因是納入的文獻(xiàn)量過少，樣本含量低，誤差大或者3-DCRT組和CRT組放射性皮膚損傷、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險確無差別。本研究關(guān)于放射性口干、耳鳴、聽力損傷、記憶力下降、血液毒性、胃腸道反應(yīng)、脊髓抑制等副毒反應(yīng)各文獻(xiàn)缺少完整數(shù)據(jù)，且不明確所納入研究是否出現(xiàn)上述副反應(yīng)還是未進(jìn)行觀察，不足以進(jìn)行Meta分析，因此3D-CRT對鼻咽癌患者的安全性尚不能做出肯定結(jié)論。本研究文獻(xiàn)數(shù)量過少且質(zhì)量不高，漏斗圖顯示1年生存率、2年生存率、3年生存率、1年局控率、3年局控率、放射性張口困難、放射性皮膚損傷及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究可能存在發(fā)表偏倚，因此3D-CRT對患者的療效和安全性評價仍需更多高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對照研究予以證實。

圖5 各觀察指標(biāo)漏斗圖

目前各類放療方法都會不同程度地對鼻咽癌患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，3D-CRT治療鼻咽癌具有一定的局限性[13]，但其優(yōu)勢不可小覷，隨著放療技術(shù)的日臻完善，其將更好地治療與保護(hù)鼻咽癌患者。鼻咽癌危害嚴(yán)重，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)向群眾普及鼻咽癌的防治知識，極力做好宣傳教育、疾病篩查等工作，使人群對鼻咽癌的認(rèn)識進(jìn)一步加強(qiáng)，早診斷、早治療；臨床工作者對有類似鼻咽癌臨床癥狀的患者應(yīng)予以重視，避免漏診，對已確診的鼻咽癌患者原則上應(yīng)根據(jù)患者的病情開展個性化醫(yī)治，全方位提高患者的生存質(zhì)量。

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