甲鈷胺聯(lián)合依帕司他對糖尿病性周圍神經(jīng)病變患者的血清炎癥因子及電生理指標(biāo)的影響

陳瑜 陳英俊 王俊

[摘要] 目的 探討甲鈷胺聯(lián)合依帕司他對糖尿病性周圍神經(jīng)病變（DPN）患者血清炎癥因子及電生理指標(biāo)的影響。方法 將84例DPN患者隨機(jī)分為觀察組和對照組。兩組均予以糖尿病基礎(chǔ)治療，包括健康教育、嚴(yán)格飲食控制、適當(dāng)體育鍛煉及藥物控制血糖。觀察組予以甲鈷胺片（0.5 mg/次，3次/d）聯(lián)合依帕司他片（50 mg/次，3次/d）治療，對照組予以單純甲鈷胺片（0.5 mg/次，3次/d）治療，兩組療程均16周。觀察兩組治療前后血清hs-CRP和TNF-α水平和神經(jīng)電生理指標(biāo)[正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支傳導(dǎo)速度（MCV）與感覺支傳導(dǎo)速度（SCV）]的變化，并比較其不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療16周后，兩組血清hs-CRP和TNF-α水平明顯下降（P<0.05或P<0.01），觀察組下降幅度更顯著（P<0.05）；同時(shí)兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV和SCV較前明顯加快（P<0.05或P<0.01），觀察組加快幅度更顯著（P<0.05）。 結(jié)論 甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療DPN的患者能明顯改善其神經(jīng)功能，加快周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，安全性較好，其機(jī)制可能與其能降低血清hs-CRP和TNF-α水平、抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病性周圍神經(jīng)病變；甲鈷胺；依帕司他；炎癥因子；電生理指標(biāo)

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）02-0027-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of mecobalamin combined with epalrestat on serum inflammatory factors and electrophysiological indexes in patients with diabetic peripheral neuropathy（DPN）. Methods 84 patients with DPN were randomly divided into observation group and control group. Both groups were given basic diabetes treatment， including health education， strict diet control， proper physical exercise and blood sugar control by drugs. The observation group was given mecobalamin tablets（0.5 mg/time， 3 times/d）combined with epalrestat tablets （50 mg/time， 3 times/d）for treatment. The control group was given mecobalamin tablets（0.5 mg/time， 3 times/d）alone. The course of treatment was 16 weeks for both groups. The changes of serum hs-CRP and TNF-α levels and the electrophysiological indexes [median nerve and common peroneal nerve motor branch conduction velocity（MCV） and sensory branch conduction velocity（SCV）] of two groups were observed before and after treatment， and their adverse reactions were compared. Results After 16 weeks of treatment， the levels of serum hs-CRP and TNF-α in the two groups were significantly decreased（P<0.05 or P<0.01）， and the decrease degree in the observation group was more significant（P<0.05）；at the same time， the MCV and SCV of the median nerve and the common peroneal nerve of the two groups were significantly faster than before（P<0.05 or P<0.01）， and the acceleration degree in the observation group was more significant（P<0.05）. Conclusion Mecobalamin combined with epalrestat in patients with DPN can significantly improve their neurological function， speed up the peripheral nerve conduction velocity， and the safety is good. The mechanism may be closely related to its ability to reduce serum hs-CRP and TNF-α levels， and inhibit vascular endothelial inflammation.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy（DPN）； Mecobalamin； Epalrestat； Inflammatory factors；Electrophysiological indexes

糖尿病是以血糖升高為主要表現(xiàn)的慢性內(nèi)分泌疾病，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是其常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)50%～60%，以感覺神經(jīng)受累為主，表現(xiàn)為局部麻木刺痛、嚴(yán)重時(shí)肌肉萎縮等，是引起患者致殘的最主要原因[1-3]。DPN的發(fā)病機(jī)制迄今國內(nèi)外尚不完全清楚，其中超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在DPN的作用越來越受到臨床的重視[4，5]。目前臨床上對DPN治療以營養(yǎng)神經(jīng)與改善微循環(huán)為主，代表藥物為維生素B12為輔基的甲鈷胺，雖部分患者使用后的臨床效果欠佳[6，7]。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制藥，能減少糖尿病患者山梨醇的蓄積量，改善代謝紊亂狀況，加快外周神經(jīng)支配區(qū)域的感覺運(yùn)動(dòng)障礙好轉(zhuǎn)，近年來其聯(lián)合甲鈷胺治療DPN取得了較好的效果，但兩者聯(lián)合使用是否抑制炎癥反應(yīng)目前國內(nèi)外報(bào)道不多[8-10]。本研究觀察了甲鈷胺聯(lián)合依帕司他對DPN患者的血清炎癥因子及電生理的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年2月間我院門診治療的DPN患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；（2）符合2009年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)提出的 DPN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)[13]：（1）骨質(zhì)增生、多發(fā)性硬化、藥物性、酒精性、遺傳、外傷等其他因素引起周圍神經(jīng)病變者；（2）近期急慢性炎癥、免疫性疾病、重大手術(shù)和外傷史者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組。兩組患者的性別、年齡、病程、空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）及糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin， HbA1c）等情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

兩組均予以糖尿病基礎(chǔ)治療，包括健康教育、嚴(yán)格飲食控制、適當(dāng)體育鍛煉及藥物控制血糖（口服降糖藥或注射胰島素），使得FPG維持在（4.5～7.5）mmol/L，餐后2 h血糖維持在（6.0～10.0）mmol/L。觀察組予以甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療，其中甲鈷胺片（日本衛(wèi)材公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 mg×20片，國藥準(zhǔn)字：H20143107）0.5 mg/次，3次/d，飯前口服；依帕司他片（山東達(dá)因海洋生物公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg×12片，國藥準(zhǔn)字：H20050893）50 mg/次，3次/d，飯前口服。對照組予以單純的甲鈷胺片治療，其劑量、方法與觀察組相同。兩組療程均為16周。觀察兩組治療前后血清炎癥因子指標(biāo)[血清hs-CRP和TNF-α水平]和神經(jīng)電生理指標(biāo)[正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）與感覺支傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）]的變化，并比較其不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清hs-CRP和TNF-α水平的測定 禁食8 h，采集次日清晨空腹外周靜脈血約5 mL，低溫離心分離出血清于低溫冰箱保存，分別采用免疫比濁法與ELISA法測定血清hs-CRP和TNF-α水平。

1.3.2 神經(jīng)電生理指標(biāo)的測定 采用肌電圖機(jī)在室溫環(huán)境下使用表面電極刺激，測定右側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度（SCV）及運(yùn)動(dòng)的傳導(dǎo)速度（MCV），測試由同一人員完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組血清hs-CRP和TNF-α水平比較

治療前兩組血清hs-CRP和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療16周后，兩血清hs-CRP和TNF-α水平明顯下降（P<0.05或P<0.01），觀察組下降幅度更顯著（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV和SCV的比較

治療前兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV和SCV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療16周后，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV和SCV較前明顯加快（P<0.05或P<0.01），觀察組加快幅度更顯著（P<0.05）。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

兩組治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

3 討論

DPN是糖尿病的常見慢性并發(fā)癥之一，其主要癥狀主要是周圍神經(jīng)和植物神經(jīng)損傷表現(xiàn)，如肢體麻木、灼痛及感覺減退等，嚴(yán)重者可合并肢體潰瘍、甚至截癱。DPN的病理改變主要表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞的軸突萎縮、變性或壞死，髓鞘節(jié)段性或彌漫性皺縮甚至脫失[14，15]。DPN發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，可能與炎癥反應(yīng)異常，氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、多元醇通路激活、肌醇代謝紊亂及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等因素相關(guān)，其中長期高血糖導(dǎo)致炎癥因子水平異常引起的抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)在其發(fā)布過程中起重要作用，目前研究較多的炎癥因子主要有hs-CRP和TNF-α。hs-CRP是肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白，是非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于炎性疾病的檢測。TNF-α是由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生釋放的一種炎癥因子，其中激活的巨噬細(xì)胞是其主要來源。因此，降低血清hs-CRP和TNF-α水平，抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)是治療DPN的新途徑[16-19]。

甲鈷胺是維生素B12的衍生物，易進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)參與體內(nèi)甲基化轉(zhuǎn)移過程，刺激軸漿蛋白、雪旺細(xì)胞和卵磷脂合成，從而修復(fù)受損的髓鞘細(xì)胞，使軸突受損區(qū)域再生形成髓鞘，修復(fù)受損的神經(jīng)組織，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，同時(shí)甲鈷胺也是蛋氨酸合成的輔酶，是組成軸突結(jié)構(gòu)蛋白的關(guān)鍵酶[20-23]。依帕司他是臨床常用的醛糖還原酶非競爭性抑制劑，可逆性抑制醛糖還原酶的活性，阻斷多元醇代謝通路，減少葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，減輕山梨醇蓄積與周圍神經(jīng)水腫，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)鈉鉀泵的活性，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，增加神經(jīng)髓鞘厚度和軸突面積，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[24-28]。馮瑞[29]研究發(fā)現(xiàn)依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病DPN患者具有良好的協(xié)同作用，兩者的作用機(jī)制互補(bǔ)，可明顯改善神經(jīng)傳導(dǎo)，提高其臨床效果。本研究示觀察組治療16周后，血清hs-CRP和TNF-α水平下降幅度與對照組比較更顯著。表明甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療DPN患者能明顯地降低血清hs-CRP和TNF-α水平，抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療16周后，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV和SCV加快幅度與對照組比較更顯著，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。表明甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療DPN患者能明顯改善患者神經(jīng)功能，加快周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且聯(lián)合使用表現(xiàn)出較高的臨床安全性。其原因可能是由于甲鈷胺與依帕司他的聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)同作用，由于兩種的作用機(jī)制不同，能針對DPN的不同發(fā)病機(jī)制進(jìn)行協(xié)同干預(yù)，可顯著改善患者的癥狀與神經(jīng)傳導(dǎo)速度，提高臨床療效[30-32]。

總之，甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療DPN患者能明顯改善其神經(jīng)功能，加快周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，安全性較好，其機(jī)制可能與其能降低血清hs-CRP和TNF-α水平、抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

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（收稿日期：2017-11-05）