2型糖尿病患者認(rèn)知障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

周燕，王曉明

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)伴認(rèn)知障礙患者腦改變主要包括腦萎縮、腦微血管病變、腦血流量改變、腦白質(zhì)病變等[1]。早期關(guān)于T2DM患者腦改變的研究主要集中于腦結(jié)構(gòu)方面，近年除了對腦結(jié)構(gòu)性改變研究的不斷深入，反映腦功能、腦代謝改變的研究也逐漸增多，且大多應(yīng)用較先進(jìn)的磁共振技術(shù)進(jìn)行腦活動及代謝等方面的監(jiān)測。筆者將對T2DM患者認(rèn)知障礙相關(guān)影像學(xué)研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 T2DM患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)影像表現(xiàn)

1.1 腦萎縮

導(dǎo)致伴有認(rèn)知功能障礙的T2DM患者腦萎縮的主要原因?yàn)槟X內(nèi)糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的累積。腦內(nèi)AGEs水平升高可以促進(jìn)細(xì)胞外淀粉樣斑塊沉積和細(xì)胞內(nèi)tau神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成，而淀粉樣斑塊與神經(jīng)元纖維纏結(jié)對神經(jīng)元具有直接的細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞氧化及減少腦血流量，從而引起腦萎縮[2]。

影像學(xué)通過基于體素的形態(tài)學(xué)分析對全腦容積及灰、白質(zhì)的體積進(jìn)行研究，已經(jīng)證實(shí)腦萎縮與執(zhí)行能力或處理速度存在相關(guān)性[3]，并發(fā)現(xiàn)T2DM患者腦萎縮速度較正常人快三倍，其中以杏仁核和海馬萎縮較為突出[4]，并且Moulton等[5]的研究認(rèn)為海馬萎縮可能是導(dǎo)致認(rèn)知損傷甚至癡呆的主要原因。然而近年來也有些研究發(fā)現(xiàn)T2DM與海馬萎縮并無明顯相關(guān)[6]，Qu等[7]研究指出T2DM患者丘腦、紋狀體萎縮更為明顯。目前關(guān)于糖尿病患者腦萎縮具體分區(qū)尚無統(tǒng)一定論，且各實(shí)驗(yàn)圖像處理技術(shù)如處理精度、腦區(qū)分割方法等存在差異，并且各實(shí)驗(yàn)受試者發(fā)病年齡、病程、胰島素抵抗水平等不同，可能造成上述研究結(jié)果之間的差異。上述研究成果顯示結(jié)構(gòu)性MRI可以通過對不同腦區(qū)的萎縮的量化進(jìn)而預(yù)測T2DM患者腦功能異常。?

1.2 微血管損傷

研究表明腦微血管損傷會導(dǎo)致行為能力降低和顯著認(rèn)知障礙[8]，T2DM患者由于機(jī)體內(nèi)糖脂代謝紊亂，引起毛細(xì)血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管舒張能力受損、血小板凝集功能障礙以及腦血管通透性增加等，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙[9-10]。然而微血管損傷特征并不是糖尿病所特有，微血管損傷在T2DM認(rèn)知功能障礙形成中所起作用的重要程度尚未明確[3]。關(guān)于腦微血管損傷的影像研究主要包括顯示腦微出血、腔隙性梗死、腦白質(zhì)信號改變以及血管周圍間隙增大等方面。

Cordonnier等[11]研究發(fā)現(xiàn)T2DM可導(dǎo)致非卒中人群腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)的發(fā)生率增高。熊婧彤等[12]應(yīng)用磁共振磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)技術(shù)進(jìn)一步研究證明CMBs數(shù)目與蒙特利爾認(rèn)知評估量表評測的相關(guān)腦功能區(qū)得分呈負(fù)相關(guān)。有研究顯示相對于非糖尿病患者，T2DM患者發(fā)生卒中的風(fēng)險增加一倍以上[13]。而Edwards等[14]指出腔隙性腦梗死能夠?qū)е抡J(rèn)知功能損傷，且涉及多個領(lǐng)域，但認(rèn)知功能損傷程度隨時間推移無明顯變化。此外還有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者更易發(fā)生早期的白質(zhì)高信號，血腦屏障破壞導(dǎo)致的血清成分向腦白質(zhì)滲漏以及腦白質(zhì)對于炎癥反應(yīng)的敏感性導(dǎo)致白質(zhì)損傷加劇[9]。雖然目前的研究尚存在CMBs及腔梗灶大小界定、掃描參數(shù)設(shè)置上差異等問題，但MRI技術(shù)已經(jīng)可以通過顯示及量化腦內(nèi)微血管損傷，研究其與T2DM患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1.3 腦血流量改變

T2DM患者存在微血管狹窄、閉塞及通透性改變等損傷，而上述血管損傷均可引起腦血流量的改變。影像學(xué)上關(guān)于腦血流量(cerebral blood flow，CBF)與T2DM認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究有很多。Last等[15]采用動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL）技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者顳葉、額葉CBF下降，且與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。而Baltimore老齡化縱向研究在使用15O-water PET成像研究老年人各腦區(qū)血流量隨時間變化規(guī)律時發(fā)現(xiàn)，糖尿病是內(nèi)側(cè)額葉-前扣帶回和島狀皮質(zhì)CBF下降的獨(dú)立危險因素[16]。另有學(xué)者提出在葡萄糖耐量降低階段的受試者顳上回、眶額葉皮質(zhì)以及頂下小葉CBF降低明顯，在蒼白球、額下回和顳中回CBF顯著升高[17]。Rusinek等[18]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者沒有明顯的靜息態(tài)腦灌注降低，但伴有胰島素抵抗的非T2DM患者與正常對照組相比，腦皮質(zhì)平均灌注下降約7.5%，原因可能是胰島素抵抗患者腦血管CO2反應(yīng)性降低，而動脈血CO2含量下降可引起血管舒張程度減弱和腦血流量的下降。Cui等[19]研究也指出T2DM患者腦灌注不足在很大程度上與胰島素抵抗水平升高和認(rèn)知功能障礙相關(guān)。由此可見，磁共振相關(guān)技術(shù)可以通過反映腦血流量的改變，進(jìn)而預(yù)測T2DM患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險。

1.4 腦結(jié)構(gòu)性連接改變

由于T2DM患者腦微血管損傷、腦屏障結(jié)構(gòu)破壞、功能減弱導(dǎo)致的離子紊亂，由高血糖引起的Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞導(dǎo)致的細(xì)胞蛋白水解酶激活，以及胰島素長期不足等因素最終導(dǎo)致腦白質(zhì)發(fā)生脫髓鞘、腦細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元DNA斷裂，表現(xiàn)為認(rèn)知功能的損害[20]。磁共振擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)能夠檢測到水分子隨機(jī)運(yùn)動的大小和方向，并通過部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)及軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)等參數(shù)全面反映腦白質(zhì)內(nèi)纖維束的完整性及其狀態(tài)。其中AD是軸突完整性的標(biāo)志，RD是髓鞘完整性的標(biāo)志。DTI對白質(zhì)病變具有高度敏感性，但存在部分容積效應(yīng)且不能處理非高斯擴(kuò)散[21]。當(dāng)結(jié)合腦功能成像后，DTI具有功能解剖圖的效果，在研究T2DM腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變及探討其與認(rèn)知功能障礙相關(guān)關(guān)系方面具有較高潛力。

已有研究證實(shí)T2DM全腦白質(zhì)纖維束FA值降低，且老年糖尿病患者背側(cè)前額葉皮質(zhì)、雙側(cè)海馬、右側(cè)殼核以及左側(cè)后扣帶回MD值增加[3，20]。Hsu等[22]的研究顯示雙側(cè)顳葉白質(zhì)、扣帶回、海馬旁回、右側(cè)尾狀核、雙側(cè)小腦及腦橋白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變與糖尿病病程有關(guān)，即軸突損傷與脫髓鞘病變程度隨疾病持續(xù)時間延長而加重。海馬旁回微結(jié)構(gòu)的完整性在糖尿病患者語言記憶障礙中起著至關(guān)重要的作用[23]。額葉和顳后纖維束MD值增加與信息處理速度降低有關(guān)，顳葉白質(zhì)連接破壞與記憶障礙有關(guān)[4]。上述研究證明磁共振DTI技術(shù)可以顯示T2DM患者各腦區(qū)腦功能改變，進(jìn)一步研究T2DM患者認(rèn)知功能障礙。

1.5 腦功能性連接改變

高血糖可以與炎癥和氧化應(yīng)激途徑相互作用，導(dǎo)致微血管病變、神經(jīng)可塑性損傷，以及胰島素不足對神經(jīng)突觸的影響，最終導(dǎo)致T2DM患者腦功能性連接損傷[24]。目前用于顯示T2DM患者認(rèn)知功能正?；蚴軗p時神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能變化的影像技術(shù)主要為血氧水平依賴性功能磁共振成像(blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，Bold-fMRI)，fMRI可以測量局部血流動力學(xué)變化，以BOLD信號變化來反映神經(jīng)突觸活動。其中靜息態(tài)fMRI因可操作性強(qiáng)被廣泛應(yīng)用。

T2DM患者rs-fMRI表現(xiàn)為自發(fā)性大腦活動減少且主要累及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)，Cui等[25]應(yīng)用獨(dú)立分量分析方法，證明T2DM患者在靜息態(tài)存在DMN損傷，且與認(rèn)知障礙和胰島素抵抗水平升高有關(guān)。這與Musen等[26]的研究結(jié)果相符。另有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者枕葉和中央后回的低頻振幅和局部一致性明顯下降，且與視力障礙和感覺喪失有關(guān)[27]。此外有研究證明患者在后扣帶回和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間存在連接降低，包括顳中回、額中回和額下回，且顳中回的活動與HbA1c和執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)[26，28]。Xia等[29]的研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者枕葉靜息態(tài)神經(jīng)活動減少與視覺空間功能障礙有關(guān)，顳葉活動減少與記憶及語言處理能力障礙有關(guān)以及小腦、島葉活性減少與高級認(rèn)知功能障礙相關(guān)。而Sun等[30]指出T2DM患者早期在眶額葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層和前扣帶回中連接減少，而在枕葉、島葉、右側(cè)前額葉皮質(zhì)及后扣帶回連接增強(qiáng)，推測可能是早期代償反應(yīng)，隨疾病進(jìn)展而喪失。這些研究顯示相關(guān)腦區(qū)連接功能改變是T2DM認(rèn)知功能障礙的重要病理表現(xiàn)之一，且早于相關(guān)臨床表現(xiàn)出現(xiàn)，對認(rèn)知障礙的產(chǎn)生及進(jìn)展具有一定預(yù)測作用。另外是否可以通過改變?nèi)蝿?wù)態(tài)fMRI的相關(guān)參數(shù)及運(yùn)算方法，設(shè)計合理的任務(wù)形式來實(shí)時觀察T2DM患者在相同任務(wù)條件下各個腦區(qū)的活動變化。

1.6 腦代謝改變

T2DM慢性高糖環(huán)境會造成神經(jīng)元及神經(jīng)纖維損傷，引起突觸功能受損、膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生及能量代謝活動減低，這些都將導(dǎo)致腦代謝方面的改變[31-32]。目前在體檢測組織器官能量代謝的影像學(xué)方法是質(zhì)子磁共振波譜成像，可對腦組織內(nèi)多種代謝物如肌酸(Cr)、氮-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌醇(MI)、谷氨酸(Glu)等進(jìn)行定量分析。Cr主要反映能量存儲情況；NAA反映神經(jīng)元的完整性；MI位于星形細(xì)胞中，是髓鞘退變的產(chǎn)物；Glu可提示體內(nèi)糖代謝紊亂[31]。

近年研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬MI和Cr水平升高，指出左側(cè)海馬神經(jīng)元密度不變，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密度明顯減少，并與T2DM患者的認(rèn)知障礙相關(guān)[33]。另張秋娟等[34]研究指出T2DM患者大腦后扣帶回Glu升高、NAA降低，且Glu/Cr值降低。Wu等[35]的Meta分析證實(shí)T2DM患者額葉及豆?fàn)詈薔AA/Cr值降低，并枕葉及頂葉MI/Cr值升高。上述研究顯示腦代謝變化具有區(qū)域特異性， 應(yīng)用磁共振波譜技術(shù)可以顯示腦代謝異常與T2DM認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

2 展望

目前T2DM認(rèn)知功能障礙患者腦結(jié)構(gòu)與腦活動神經(jīng)影像學(xué)的研究有很多，主要集中在對腦各個功能區(qū)結(jié)構(gòu)、功能及代謝變化的探討，關(guān)于各腦功能區(qū)亞分區(qū)的深入研究也在逐漸進(jìn)行，研究的不斷細(xì)化更有助于對疾病病理生理的理解。但大多數(shù)研究為橫斷面研究，受試者多局限于中老年人，并且各實(shí)驗(yàn)對于圖像的處理方式存在差異，大樣本的前瞻性縱向研究將會是未來的研究方向。此外影像組學(xué)等綜合性的研究方法也逐漸被人們應(yīng)用于糖尿病認(rèn)知障礙的研究中，可以結(jié)合臨床、影像及基因等因素對疾病做出更好地預(yù)測和診斷。

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