細(xì)胞焦亡發(fā)生機(jī)制及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

石明霞,謝美玉,郭順利,周素芳

(廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 南寧530021)

模式識(shí)別受體(PRR)與病原體相關(guān)分子模式(PAMP)的相互識(shí)別和作用是機(jī)體啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。PAMP是一類或一群特定的微生物病原體(及其產(chǎn)物)所共有的可被非特異性免疫細(xì)胞所識(shí)別的、高度保守的分子結(jié)構(gòu)。PRR是一類主要表達(dá)于固有免疫細(xì)胞表面、能識(shí)別一種或多種PAMP的模式識(shí)別分子。炎癥小體是一種由機(jī)體PRR參

與組成的多蛋白信號(hào)復(fù)合物，模式識(shí)別受體與特定配體結(jié)合，再與其他蛋白結(jié)合形成炎癥小體復(fù)合物。每個(gè)炎癥小體包含1個(gè)Caspase的激活和募集域(CARD)和/或1個(gè)熱蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD)。Caspase-1與這些炎癥小體通過(guò)結(jié)構(gòu)域與結(jié)構(gòu)域(PYD-PYD，CARD-CARD)結(jié)合的方式被激活。病原體入侵時(shí)，含有CARD結(jié)構(gòu)域的炎癥小體直接募集pro-Caspase-1，并使2個(gè)相鄰pro-Caspase-1發(fā)生自身水解，產(chǎn)生具有酶活性的Caspase-1，活化的Caspase-1通過(guò)切割白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和 IL-18前體將其轉(zhuǎn)化為活性形式并分泌至細(xì)胞外，最終誘發(fā)細(xì)胞焦亡[1]。不含CARD結(jié)構(gòu)域的炎癥小體，則通過(guò)含CARD結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)募集pro-Caspase-1[2]。非經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路則通過(guò)Caspase-4/5/11直接識(shí)別并結(jié)合細(xì)菌脂多糖(LPS)而激活?；罨腃aspase-1/4/5/11將GSDMD蛋白切割為具有成孔活性的N端(GSDMD-N)，GSDMD-N在細(xì)胞膜上打孔引起細(xì)胞焦亡?，F(xiàn)就細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制、細(xì)胞焦亡相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

1　細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡的區(qū)別

細(xì)胞程序性死亡是機(jī)體免疫自穩(wěn)的重要部分，能清除不需要的細(xì)胞。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞焦亡均是細(xì)胞程序性死亡的方式，但二者在發(fā)生機(jī)制、細(xì)胞形態(tài)學(xué)及生物學(xué)效應(yīng)等方面不同[3]。細(xì)胞凋亡由凋亡相關(guān)胱天蛋白酶(如Caspase-3/8/9)介導(dǎo)，細(xì)胞發(fā)生非炎癥性壞死。細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核固縮、DNA裂解、細(xì)胞膜保持完整。而細(xì)胞焦亡是炎性胱天蛋白酶( Caspase-1/4/5/11)介導(dǎo)的炎癥性細(xì)胞壞死，細(xì)胞焦亡過(guò)程中細(xì)胞膜形成孔洞，細(xì)胞逐漸膨脹破裂，內(nèi)容物釋出，激發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[5]。

2　細(xì)胞焦亡激活機(jī)制

2.1經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路細(xì)胞焦亡通路中的PRR包括 NOD樣受體(NLRs)NLRP1、NLRP3和NLRC4/NAIP及黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)等[6]。ASC是一種接頭蛋白，包含1個(gè)PYD和1個(gè)CARD結(jié)構(gòu)域。NLRP1、NLRC4等炎癥小體含有CARD結(jié)構(gòu)域，可直接與Caspase-1結(jié)合，進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)；僅含有PYD的炎癥小體(如NLRP3、AIM2)需通過(guò)特殊接頭蛋白ASC進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，ASC中的CARD可通過(guò)CARD-CARD相互作用募集Caspase-1[7]。

2.1.1細(xì)胞焦亡通路中的特殊接頭蛋白ASC ASC是一種含有N端PYD和 C端CARD的接頭分子。ASC含有的PYD結(jié)構(gòu)域和CARD結(jié)構(gòu)域通過(guò)自身的寡聚化來(lái)募集上下游與其含有同源結(jié)構(gòu)域的其他蛋白(如NLRP3,Caspase)，形成一個(gè)穩(wěn)定的蛋白復(fù)合物，即炎癥小體，從而在經(jīng)典的細(xì)胞焦亡通路中發(fā)揮重要作用。

2.1.2NLRP3炎癥小體 NLRP3炎癥小體屬于NLR家族，由NLRP3、ASC及pre-Caspase-1組成[8]。NLRP3包含配體感應(yīng)和自身調(diào)節(jié)的富含亮氨酸重復(fù)序列(LRRs結(jié)構(gòu)域)；介導(dǎo)NLR寡聚化的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NACHT)；以及調(diào)節(jié)下游信號(hào)傳導(dǎo)的N端PYD結(jié)構(gòu)域。NLRP3的PYD結(jié)構(gòu)域能與ASC的PYD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過(guò)ASC的接頭作用招募并激活Caspase-1。機(jī)體受到外來(lái)刺激時(shí)，NLRP3與ASC結(jié)合，并募集Caspase-1前體組裝NLRP3炎癥小體，同時(shí)活化Caspase-1，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生焦亡[3～6]。

2.1.3Pyrin炎癥小體 Pyrin蛋白是由MEFV(地中海熱)基因編碼的含PYD的蛋白，能間接識(shí)別艱難梭菌，副溶血弧菌及其他腸道致病菌的細(xì)菌毒素/效應(yīng)蛋白。不同于其他炎癥小體， Pyrin并不直接識(shí)別和結(jié)合病原微生物分子，而是間接感受細(xì)菌的毒力而發(fā)揮作用。Pyrin主要通過(guò)感知各種細(xì)菌毒素對(duì)宿主細(xì)胞Rho家族小G蛋白的修飾和失活，進(jìn)而以PYD-PYD結(jié)合的方式與ASC蛋白進(jìn)行組裝，形成炎癥小體復(fù)合物，在介導(dǎo)細(xì)胞天然免疫中發(fā)揮重要作用[9]。

2.1.4NLRC4炎癥小體NLRC4屬于NOD樣受體家族，主要感受細(xì)菌的鞭毛蛋白和Ⅲ型分泌系統(tǒng)等成分，在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[12]。病原體刺激時(shí)，處于靜息狀態(tài)的NLRC4會(huì)被NAIP亞家族蛋白識(shí)別并激活，從而發(fā)生自身多聚化并招募Caspase-1，形成炎癥小體，引發(fā)一系列免疫應(yīng)答效應(yīng)[11]。NAIP是一類能直接識(shí)別和結(jié)合來(lái)自病原菌的不同配體分子的具有BIR結(jié)構(gòu)域的新型NOD樣受體分子。實(shí)驗(yàn)證明 NAIP5和 NAIP6能特異性識(shí)別并直接結(jié)合病原菌的鞭毛蛋白分子，然后通過(guò)和 NLRC4相互作用引發(fā)免疫應(yīng)答[12]。NLRC4蛋白以“自我復(fù)制”的方式被激活并發(fā)生寡聚化，能敏感感知外界危險(xiǎn)信號(hào)，快速啟動(dòng)免疫應(yīng)答[13]。

2.1.5NLRP1炎癥小體 小鼠表達(dá)3種同系物，NLRP1a、NLRP1b、NLRP1c，人類僅表達(dá) NLRP1。NLRP1包含1個(gè)PYD結(jié)構(gòu)域(位于N末端)、1個(gè)LRR結(jié)構(gòu)域、1個(gè)功能發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)域 FIIND和1個(gè)CARD結(jié)構(gòu)域(C末端)，可與Caspase-1的CARD結(jié)構(gòu)域之間直接結(jié)合，從而激活 Caspase-1[4]。

2.1.6AIM2和IFI16炎癥小體AIM2和IFI16是ALR家族的成員，能誘導(dǎo)Caspase-1的活化和細(xì)胞因子IL-1β的成熟。AIM2是細(xì)胞質(zhì)中細(xì)菌或病毒來(lái)源的dsDNA受體[14]。ALR炎癥小體通過(guò)HIN-200結(jié)構(gòu)域直接識(shí)別并結(jié)合其配體-dsDNA。細(xì)菌雙鏈DNA結(jié)合后到AIM2的C端HIN200域，AIM2的N端中的PYD與ASC中的PYD相互作用，激活Caspase-1。IFI16同AIM2一樣，不含CARD結(jié)構(gòu)域，需通過(guò) PYD來(lái)募集 ASC激活炎癥小體[15]，且 IFI16可能在識(shí)別病毒雙鏈DNA并促進(jìn)干擾素γ的產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮作用。

2.2非經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路 非經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路由Caspase-4/5/11引發(fā)。Caspase-4/5/11均屬于炎癥性Caspase家族，這類Caspase的CARD結(jié)構(gòu)域能直接識(shí)別并結(jié)合 LPS，并發(fā)生自身寡聚化進(jìn)而表現(xiàn)出明顯的蛋白酶活性[16]。 LPS激活的Caspase-11/4/5在 N末端和 C末端結(jié)構(gòu)域間的接頭內(nèi)切割 GSDMD， 從而釋放具有成孔活性的 N端結(jié)構(gòu)域(GSDMD-N)，GSDMD-N通過(guò)結(jié)合膜磷酸肌醇轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜，在膜上穿孔引起細(xì)胞溶脹和滲透裂解。

Pannexin-1是縫隙連接半通道蛋白，控制漿膜上小分子物質(zhì)進(jìn)出。Pannexin-1在ATP誘導(dǎo)的針對(duì)LPS進(jìn)行的免疫應(yīng)答導(dǎo)致的細(xì)胞焦亡過(guò)程中起重要作用。在非經(jīng)典炎癥小體通路中Caspase-11的激活導(dǎo)致Pannexin-1的斷裂和Pannexin-1依賴性ATP通道的開放，從而介導(dǎo)細(xì)胞焦亡[17]。裂解的Pannexin-1可打開自身通道以釋放ATP，從而激活P2X7受體。P2X7受體是一種允許Na+和Ca2+內(nèi)流的非選擇性陽(yáng)離子通道。受到ATP長(zhǎng)時(shí)、反復(fù)刺激時(shí)，P2X7通道開放引起K+、Na+、Ca2+外流，細(xì)胞膜內(nèi)外正常的離子梯度喪失，細(xì)胞發(fā)生腫脹破裂，最終發(fā)生細(xì)胞死亡[18]。而Pannexin-1是介導(dǎo)該通路的必需物質(zhì)。在受到LPS刺激時(shí)，Pannexin-1的裂解一方面可能通過(guò)促進(jìn)ATP釋放激活P2X7受體形成非選擇性質(zhì)膜孔道誘發(fā)細(xì)胞死亡；另一方面可能由于鉀離子外釋激活了NLRP3炎癥小體，引起Caspase-1的活化及IL-1β的釋放從而在細(xì)胞焦亡中發(fā)揮作用[18]。

3　細(xì)胞焦亡過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白

3．1 GSDMD蛋白在細(xì)胞焦亡中的作用 GSDMD是一種表達(dá)于免疫細(xì)胞和小腸黏膜上皮細(xì)胞表面，由242個(gè)氨基酸組成的蛋白，是所有炎性Caspase的共同底物，是細(xì)胞焦亡的直接執(zhí)行者。GSDMD被活化的炎性Caspase切割成具有成孔活性的N端(GSDMD-N)和具有結(jié)構(gòu)自抑作用的C端(GSDMD-C)。GSDMD-N能特異性與細(xì)胞膜結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔，一方面含有細(xì)胞膜的病原體因細(xì)胞膜的破壞直接導(dǎo)致死亡；另一方面宿主細(xì)胞膜破裂后病原體被釋放到內(nèi)環(huán)境中，被宿主的免疫系統(tǒng)識(shí)別殺傷。同時(shí)，GSDMD還能影響炎性細(xì)胞因子IL-1β/18的釋放，從而在細(xì)胞焦亡中發(fā)揮作用。

GSDMD是細(xì)胞焦亡過(guò)程中不可或缺的物質(zhì)[19]。GSDMD蛋白是所有炎性Caspase的共同底物蛋白，細(xì)胞焦亡過(guò)程中GSDMD被炎性Caspase切割裂解成GSDMD-N和GSDMD-C，GSDMD-N具有親脂性和成孔活性，能誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，GSDMD-C具有親水性，通過(guò)與N端結(jié)合發(fā)揮自抑作用。GSDMD屬于Gasdermin蛋白家族，該家族還包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、DFNA5、DFNB59等[20]。研究人員發(fā)現(xiàn)幾乎所有的Gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域都具有誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能。Gasdermin N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合細(xì)胞上的脂質(zhì)和在膜上打孔進(jìn)而破壞細(xì)胞膜是其誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的分子基礎(chǔ)[21]。細(xì)胞焦亡時(shí)GADMD被切割并發(fā)生低聚化。GSDMD-N不會(huì)從細(xì)胞膜外破壞細(xì)胞的活性，而是選擇性地與質(zhì)膜的內(nèi)膜及細(xì)菌的膜結(jié)合，破壞細(xì)胞膜的屏障，引起細(xì)胞膜滲透性紊亂，最終導(dǎo)致細(xì)胞溶脹破裂。Chen等[23]從另一角度驗(yàn)證了DSDMD的打孔特性。

3.2GSDME蛋白在細(xì)胞焦亡中的作用GSDME與GSDMD蛋白同屬Gasdermin蛋白家族。在TNF-α或腫瘤化療藥物的作用下，GSDME被Caspase-3切割并激活后，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡而非細(xì)胞凋亡。斷裂后的GSDME-N具有打孔活性，能靶向作用于細(xì)胞膜，在細(xì)胞膜上形成孔洞，從而誘發(fā)細(xì)胞焦亡。當(dāng)突變切割位點(diǎn)D270A后，則不能發(fā)生細(xì)胞焦亡。同樣，敲除Caspase-3后，細(xì)胞焦亡現(xiàn)象被抑制，細(xì)胞通過(guò)Caspase-7的介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞凋亡。GSDME在化療藥物殺傷腫瘤的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。GSDME在正常組織中均有表達(dá)[22]，在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，由于啟動(dòng)子區(qū)的DNA甲基化，GSDME的表達(dá)被抑制，對(duì)于GSDME表達(dá)較低的細(xì)胞，DNA甲基化酶抑制劑地西他濱能顯著提高GSDME表達(dá)，將地西他濱和化療藥物(阿霉素等)聯(lián)合用藥，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果明顯增強(qiáng)。GSDME在增強(qiáng)化療藥物療效的同時(shí)，伴隨多種器官的損傷，說(shuō)明GSDME在化療藥物的不良反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[22]。

4　細(xì)胞焦亡相關(guān)疾病

正常情況下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)能識(shí)別“自己”和“非己”，在遭受病原體入侵時(shí)會(huì)啟動(dòng)免疫應(yīng)答以清除“異己”，保護(hù)“自己”。正常的免疫應(yīng)答對(duì)機(jī)體是有益且必要的，但機(jī)體在清除病原體的同時(shí)亦會(huì)對(duì)“自體”造成損傷，這種損傷一旦過(guò)度甚至發(fā)展為不可控制時(shí)則會(huì)引發(fā)相關(guān)疾病。

4.1感染性疾病人體內(nèi)Caspase-4/5是LPS的免疫受體，受到病原菌感染后，機(jī)體啟動(dòng)非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑進(jìn)行免疫應(yīng)答。細(xì)胞焦亡有利于機(jī)體清除病原微生物以防御傷害，但同時(shí)大量炎性因子的募集和釋放導(dǎo)致炎癥反應(yīng)被無(wú)限擴(kuò)大，可能造成內(nèi)毒素性休克等更嚴(yán)重的癥狀[14]。傷寒沙門桿菌、肺炎鏈球菌、胸膜肺炎放線桿菌、白色念珠菌、耐藥性金黃色葡萄球菌等均能誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[23]。

4.2痛風(fēng)痛風(fēng)患者滑膜與關(guān)節(jié)液中IL-1β和IL-18明顯增高，與尿酸水平呈正相關(guān)，且IL-1阻斷劑治療痛風(fēng)療效明顯，可能是由于尿酸結(jié)晶激活了NLRP3炎癥小體，引起IL-1β和IL-18的大量釋放促使細(xì)胞發(fā)生焦亡[24]。

4.3免疫缺陷疾病近年來(lái)發(fā)現(xiàn)在被SIV、HIV病毒感染后，CD4 T細(xì)胞發(fā)生了細(xì)胞焦亡，細(xì)胞焦亡引起的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)將募集更多的同類免疫細(xì)胞，不受控的細(xì)胞焦亡很可能是免疫缺陷病毒對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重破壞的機(jī)制之一[25]。

4.4自身免疫性疾病研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)、Addison病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病與 NLRP1炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡有關(guān)，NLRP1炎癥小體通過(guò)上調(diào)IL-1β的加工在免疫損傷中扮演重要作用[26]。炎癥性腸病的發(fā)病亦與細(xì)胞焦亡密切相關(guān)。另外，動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化、肺損傷、心力衰竭、代謝綜合征和2型糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程亦伴隨有細(xì)胞焦亡的發(fā)生。

綜上所述，細(xì)胞焦亡是機(jī)體遇到外界刺激時(shí)應(yīng)答過(guò)度引發(fā)的不可控炎性損傷。GSDMD是炎性Caspase誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的直接執(zhí)行者，Caspase-3激活的GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡會(huì)增強(qiáng)化療藥物的療效，但亦與其不良反應(yīng)密切相關(guān)。諸多疾病伴隨有細(xì)胞焦亡現(xiàn)象的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1] Liu X. A Mechanistic Understanding of Pyroptosis: The Fiery Death Triggered by Invasive Infection[J]. Adv Immunol, 2017,135:81-117.

[2] Martinon F, Burns K. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta[J]. Mol Cell, 2002,10(2):417-426.

[3] 祁會(huì)麗,姚麗芬.細(xì)胞焦亡激活機(jī)制及相關(guān)疾病研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2016,30(5):417-419.

[4] Shi J, Gao W. Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death[J]. Trends Biochem Sci, 2017,42(4):245-254.

[5] Miao EA, Rajan JV. Caspase-1-induced pyroptotic cell death[J]. Immunol Rev， 2011,243(1):206-214.

[6] 劉岳衡,王慧.細(xì)胞焦亡:程序性死亡研究新熱點(diǎn)[J].臨床與病理雜志,2016,36(7):1006-1011.

[7] Fritz JH, Ferrero RL, Philpott DJ. Nod-like proteins in immunity, inflammation and disease[J]. Nat Immunol, 2006,7(12):1250-1257.

[8] Aubert DF, Xu H,Yang J, et al. A Burkholderia Type VI Effector Deamidates Rho GTPases to Activate the Pyrin Inflammasome and Trigger Inflammation[J]. Cell Host Microbe, 2016,19(5):664-674.

[9] Duncan JA. The NLRC4 Inflammasome[J]. Immunological Reviews, 2018,281(1):115-123.

[10] Hu Z, Zhou Q, Zhang C, et al. Structural and biochemical basis for induced self-propagation of NLRC4[J]. Science, 2015,350(6259):399-404.

[11] Zhao Y, Yang J, Shi J, et al. The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type Ⅲ secretion apparatus[J]. Nature, 2011,477(7366):596-600.

[12] Zhao Y. The NAIP-NLRC4 inflammasome in innate immune detection of bacterial flagellin and type Ⅲ secretion apparatus[J]. Immunol Rev, 2015,265(1):85-102.

[13] Schattgen SA. The PYHIN protein family as mediators of host defenses[J]. Immunol Rev, 2011,243(1):109-118.

[14] Jin T, Perry A, Jiang J, et al. Structures of The HIN Domain:DNA Complexes Reveal Ligand Binding and Activation Mechanisms of The AIM2 Inflammasome and IFI16 Receptor[J]. Immunity, 2012,36(4):561-571.

[15] Shi J, Zhao Y, Wang Y, et al. Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS[J]. Nature, 2014,514(7521):187-192.

[16] Yang D, He Y, Munoz-Planillo RL, et al. Caspase-11 requires the pannexin-1 channel and the purinergic P2X7 pore to mediate pyroptosis and endotoxic shock[J]. Immunity, 2015,43(5)：923-932.

[17] Chekeni FB, Elliott MR, Sandilos JK, et al. Pannexin 1 channels mediate "find-me" signal release and membrane permeability during apoptosis[J]. Nature, 2010,467(7317)：863-867.

[18] Liu X, Zhang Z, Ruan J, et al. Inflammasome - activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores[J]. Nature, 2016,535(7610):153-158.

[19] Shi J, Zhao Y, Wang K, et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death[J]. Nature, 2015,526(7575):660-665.

[20] Shi J, Gao W. Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death[J].Trends Biochem Sci, 2017,42(4):245-254.

[21]Chen X, He WT, Hu L, et al. Pyroptosis is driven by non-selective gasdermin-D pore and its morphology is different from MLKL channel-mediated necroptosis[J]. Cell Research, 2016,26(9):1007-1020.

[22] Akino K, Toyota M, Suzuki H, et al. Identification of DFNA5 as a target of epigenetic inactivation in gastric cancer[J]. Cancer Science, 2007,98(1):88-95.

[23] Wang Y, Gao W, Shi X, et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin[J]. Nature, 2017,547(7661):99-103.

[24] Miao EA, Leaf IA, Treuting PM, et al. Caspase-1-induced pyroptosis is an innate immune effector mechanism against intracellular bacteria[J]. Nature Immunology, 2010,11(12):1136-1142.

[25] Jesus AA. IL-1 blockade in autoinflammatory syndromes[J]. Annu Rev Med, 2014,65:223-244.

[26] Doitsh G, Galloway NL, Geng X, et al. Corrigendum: Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection[J]. Nature, 2017,544:124.