左西孟旦對左室射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者心肺運(yùn)動試驗(yàn)結(jié)果的影響

支偉偉，蘇哲，王紅兵，雷鳴

(1西安市第三醫(yī)院，西安710000；2空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)

為能更好地指導(dǎo)臨床心力衰竭的治療，2014中國心力衰竭診斷和治療指南[1]將心力衰竭依據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分為LVEF降低的心力衰竭(HE-REF)和LVEF保留的心力衰竭(HE-PEF)，HE-REF指傳統(tǒng)概念上的收縮性心力衰竭，HE-PEF指舒張性心力衰竭。左西孟旦是一種新型抗心力衰竭藥物，其通過與心肌細(xì)胞上肌鈣蛋白C結(jié)合，增加肌絲對鈣的敏感性從而產(chǎn)生正性肌力作用，其強(qiáng)心特點(diǎn)是不增加心肌耗氧量的情況下增強(qiáng)心肌收縮力，不影響心肌舒張功能，反而使舒張功能得以改善。然而，目前國內(nèi)外評價(jià)左西孟旦抗心力衰竭的研究著重于HE-REF，而對左西孟旦在治療HE-PEF的研究較少，且研究指標(biāo)忽視從患者整體、運(yùn)動出發(fā)去評價(jià)該藥物對心力衰竭的作用[2～5]。因此本研究采用心肺運(yùn)動試驗(yàn)來評價(jià)左西孟旦對HE-PEF的療效，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年3～12月于陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院HE-PEF患者78例，男41例、女37例，年齡(60.7±11.4)歲。收縮壓(124±22.4)mmHg，舒張壓(70.9±13.6)mmHg，心率(88.5±21.4)次/min。均符合中國心力衰竭診斷和治療指南2014發(fā)布的HE-PEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有典型心衰的癥狀和體征；②LVEF正?；蜉p度下降(≥45%)，且左室不大；③有相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病存在的證據(jù)(左心室肥厚、左心房擴(kuò)大)和(或)舒張功能不全；④超聲心動圖檢查無心瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸潤性)心肌病等。原發(fā)病為冠心病53例，擴(kuò)心病14例，瓣膜病7例，其他5例；合并高血壓44例，糖尿病27例，高脂血癥45例，有吸煙史41例；用藥史：ACEI/ARB 66例，β受體阻滯劑67例，地高辛9例，利尿劑73例，他汀類40例。將78例患者按隨機(jī)雙盲法分為對照組38例和觀察組40例，兩組性別、年齡、血壓、心率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法及觀察指標(biāo) 兩組均行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑+硝酸酯類+利尿劑等基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上觀察組加用左西孟旦(齊魯制藥有限公司)治療。左西孟旦初始給予靜脈注射負(fù)荷量12 μg/kg，注射時(shí)間10 min；隨即以0.1 μg/(kg·min)的維持量持續(xù)靜脈微量泵入，50 min后酌情調(diào)整劑量至0.2 μg/(kg·min)，用藥時(shí)間持續(xù)24 h。用藥期間監(jiān)測心率、血壓及血氧飽和度，嚴(yán)密觀察肺部啰音、頸靜脈怒張、肝腫大等體征和呼吸困難等癥狀變化。

1.3心肺運(yùn)動試驗(yàn)兩組患者在進(jìn)行心肺運(yùn)動試驗(yàn)之前，應(yīng)用測試系統(tǒng)檢測靜息心肺功能狀態(tài)，記錄峰值氧攝取量(VO2peak)、無氧閾值(AT)、峰值氧脈搏(O2Pulse)、二氧化碳排出量(VCO2)、二氧化碳通氣當(dāng)量(VE/VCO2)斜率。用藥72 h后兩組行心肺運(yùn)動試驗(yàn)，再次檢查心肺運(yùn)動狀態(tài)。采用意大利COSMED公司生產(chǎn)的心肺運(yùn)動測試系統(tǒng)，運(yùn)動器械為功率自行車，采用遞增功率運(yùn)動方案，根據(jù)受試者的心肺功能狀態(tài)及日?；顒幽芰x擇適合的功率負(fù)荷，在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)督下進(jìn)行癥狀限制性最大量心肺運(yùn)動試驗(yàn),同步測定記錄每一次呼吸時(shí)的氣體交換、心率、血壓、心電圖和血氧飽和度等指標(biāo)[6]。無高危險(xiǎn)性生命體征(如惡性心律失常)出現(xiàn)時(shí)，盡量鼓勵(lì)患者運(yùn)動。在試驗(yàn)過程中，如出現(xiàn)心絞痛、嚴(yán)重的呼吸困難、極度疲勞等癥狀，即為癥狀限制性最大量運(yùn)動，應(yīng)立即停止運(yùn)動。此時(shí)應(yīng)監(jiān)測患者生命體征，直到恢復(fù)正常生理狀態(tài)。

2　結(jié)果

兩組用藥前心肺運(yùn)動試驗(yàn)指標(biāo)VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2、VE/VCO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0．05)。用藥72 h觀察組與對照組比較VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2升高，VE/VCO2斜率下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0．05)。見表1。

表1　兩組用藥前及用藥72 h心肺運(yùn)動試驗(yàn)指標(biāo)比較

注：與對照組用藥72 h比較，aP<0．05。

3　討論

研究顯示，40%～70%的心力衰竭患者存在心室舒張功能障礙，且心室舒張功能障礙導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生比例越來越大[7,8]。過去因舒張障礙導(dǎo)致的心力衰竭稱之為舒張性心力衰竭(DHF)，其傳統(tǒng)定義指左室松弛性不良、順應(yīng)性下降導(dǎo)致心室充盈壓升高，肺靜脈或體循環(huán)靜脈淤血而收縮功能正常的一組臨床綜合征。2014中國心力衰竭診斷和治療指南明確提出HE-PEF概念，并指出HE-PEF或LVEF正常情況下收縮功能仍可能異常，部分收縮功能和舒張功能異?？晒泊?。目前，HE-PEF尚無特異性治療藥物。β受體阻滯劑對HE-PEF治療無益；ACEI、ARB、地高辛對HE-PEF治療有益，但均不降低HE-PEF病死率；安體舒通能改善舒張功能和心肌肥厚，但不能改善HE-PEF的臨床結(jié)局；西地那非對HE-PEF患者運(yùn)動能力、生活質(zhì)量或臨床狀況的改善效果亦不理想。

有研究[9]顯示，HE-PEF的發(fā)生機(jī)制是從胞質(zhì)釋放鈣離子的細(xì)胞膜通道異常，如鈉鈣交換和鈣泵異常、肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶減少造成的肌質(zhì)網(wǎng)鈣再攝取異常、調(diào)節(jié)肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶的蛋白質(zhì)磷酸化改變。肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶表達(dá)隨年齡增長而下降，且其表達(dá)異常對心力衰竭的收縮和舒張功能不全發(fā)生均有重要作用。目前，左西孟旦主要用于HE-REF治療，對于HE-PEF治療作用的研究較少。理論上左西孟旦通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性而增強(qiáng)心肌收縮力，不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，因此不影響心肌的舒張功能，反而使舒張功能得以改善；同時(shí)它還可通過開放ATP依賴性鉀離子通道產(chǎn)生擴(kuò)張血管和抗心肌缺血的作用[10，11]；再者，左西孟旦能明顯增強(qiáng)心肌收縮，使心輸出量明顯增加，肺毛細(xì)血管楔壓降低，改善肺充血，緩解呼吸困難癥狀[12]。故左西孟旦治療HE-PEF有理論依據(jù)。

目前，臨床上常用的血流動力學(xué)、LVEF、血清標(biāo)志物等評價(jià)心衰嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)的指標(biāo)均為靜態(tài)指標(biāo)，有明顯局限性。而心肺運(yùn)動試驗(yàn)是從靜息狀態(tài)到運(yùn)動負(fù)荷下監(jiān)測全導(dǎo)聯(lián)心電圖和血壓變化、肺通氣指標(biāo)、攝氧量和二氧化碳排出量等代謝指標(biāo)，是一種無創(chuàng)傷、客觀、定量、連續(xù)、可重復(fù)多次的臨床檢測方法[13]。其綜合了心肺及其調(diào)控、肌群代謝在人體內(nèi)的相互聯(lián)系，特別強(qiáng)調(diào)心肺代謝功能客觀定量的一體化聯(lián)合測定，是目前惟一能通過一次試驗(yàn)全面評估人體整體多系統(tǒng)功能的臨床檢測技術(shù)。多項(xiàng)研究已證實(shí)，心肺運(yùn)動試驗(yàn)的多種測定指標(biāo)遠(yuǎn)超過以上傳統(tǒng)心血管功能測定指標(biāo)，其指標(biāo)中VO2peak、AT可預(yù)測最大心排出量，客觀評價(jià)心功能，是預(yù)測慢性心衰預(yù)后最佳指標(biāo)；VE/VCO2斜率反映了通氣效能變化，與VO2peak呈顯著負(fù)相關(guān)，是體現(xiàn)心肺功能及肌肉細(xì)胞攝氧能力的指標(biāo)，常用于評估心力衰竭患者病情及預(yù)后，同時(shí)有助于患者活動耐量下降的病因鑒別及程度分級[14]。

本研究結(jié)果顯示，兩組用藥前VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2、VE/VCO2斜率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,用藥72 h后觀察組與對照組比較VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2升高，VE/VCO2斜率下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明在傳統(tǒng)治療中加用左西孟旦對LHE-PEF更加有效，從而進(jìn)一步證明左西孟旦不僅可治療HE-REF，同時(shí)對HE-PEF的治療亦有顯著效果。但本研究樣本量少，且以心肺運(yùn)動試驗(yàn)評價(jià)左西孟旦對HE-PEF的治療效果研究不多，因此該結(jié)論還有待大樣本、多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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