同步放化療與放療同步聯(lián)合阿帕替尼治療Ⅲ期不能手術(shù)非小細(xì)胞肺癌的臨床療效比較

蔡 鵬

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)屬于肺癌常見(jiàn)病理類(lèi)型，近年來(lái)，隨著遺傳、環(huán)境等因素的不斷變化，NSCLC發(fā)病率逐年升高，且年輕化趨勢(shì)較為明顯[1]，75%的患者于Ⅲ～Ⅳ期時(shí)被診斷發(fā)現(xiàn)，5年生存率低。在臨床治療方案的選擇中，多數(shù)患者已喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，以放療同步聯(lián)合化療等姑息性治療為主要治療方向，延緩病情發(fā)展[2]，但是，其臨床治愈率較低，且毒副作用較大。臨床中如何選擇毒副作用小，腫瘤細(xì)胞殺傷效率高的治療方案成為該領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題[3]。研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療可以有效增強(qiáng)放療療效，抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[4]。故本研究在放療的基礎(chǔ)上，探討聯(lián)合阿帕替尼靶向藥物治療對(duì)Ⅲ期不能手術(shù)NSCLC治療的臨床意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4月至2016年4月我院60例Ⅲ期不能手術(shù)NSCLC患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例隨機(jī)將所有患者分為治療組(n=30)和對(duì)照組(n=30)。治療組患者年齡31～78歲，平均年齡(57.21±10.35)歲；病程1～6年，平均病程(3.04±1.11)年；病理類(lèi)型：鱗癌15 例，腺癌9 例，大細(xì)胞癌6例；臨分期：ⅢA期8例，ⅢB 期22 例。對(duì)照組患者年齡33～80歲，平均年齡(59.18±14.01)歲；病程1～6.5年，平均病程(3.52±1.02)年；病理類(lèi)型：鱗癌13 例，腺癌10 例，大細(xì)胞癌7例；臨床分期：ⅢA期10例，ⅢB 期20 例。2組患者年齡、病程、病理分型和臨床分期等一般資料組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②組織活檢病理檢測(cè)證實(shí)為NSCLC，而且影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可測(cè)量病灶；③卡式(Karnofsky，KPS)功能狀態(tài)評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法耐受放療或化療者；②嚴(yán)重感染、重度貧血、白細(xì)胞和血小板低于正常范圍；③合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等重要臟器功能異常等。

1.3 治療方法

對(duì)照組：①放療：治療均采用全程三維適形放療技術(shù)(three dimensional conformalradiation therapy，3D-CRT)，設(shè)備為西門(mén)子ONCOR直線加速器，射線能量6MV-X線?；颊呷⊙鑫?，真空體模翼板固定，CT 模擬定位，LANTIS網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)傳輸系統(tǒng)，Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)，常規(guī)分割放療。②化療：順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021357，規(guī)格20 mg)化療，初始劑量為10 mg/d，1次/天，累積用量大100 mg后，間隔1周靜脈注射，避光2 h滴完。治療組：在對(duì)照組放療基礎(chǔ)上采用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格0.425 g)治療。9周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后進(jìn)行觀察。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

①采用酶聯(lián)免疫法(德國(guó)羅氏Modular PPE)檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，試劑盒由羅氏公司配套提供。②近期療效采用WHO實(shí)體腫瘤客觀判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[6]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)變化(NC)、進(jìn)展(PD)。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。③生活質(zhì)量采用KPS評(píng)分進(jìn)行評(píng)定[7]：改善為增加≥10分，穩(wěn)定為增加<10分，降低為減少≥10分。生活質(zhì)量改善率=生活質(zhì)量改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。④分為血液系統(tǒng)、胃腸道、腎和膀胱、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)5個(gè)部分觀察2組患者的不良反應(yīng)。治療后第2天進(jìn)行療效評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平比較

治療后，2組VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平均顯著低于治療前(tVEGF/治療組=29.457，P=0.000；tVEGF/對(duì)照組=27.657，P=0.000；tMMP-9/治療組=13.827，P=0.000；tMMP-9/對(duì)照組=13.255，P=0.000；tCEA/治療組=4.091，P=0.000；tCEA/對(duì)照組=4.025，P=0.000；tCYFRA21-1/治療組=7.543，P=0.000；tCYFRA21-1/對(duì)照組=8.636，P=0.000)；但治療后的2組相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組VEGF、MMP-9、CEA和CYFR21-1水平比較

注：經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，*為與治療前比較，P<0.05。

2.2 生活質(zhì)量比較

治療后，治療組生活質(zhì)量有效率為83.33%，對(duì)照組有效率為76.67%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.596，P=0.551)(表2)。

表2 2組生活質(zhì)量比較(例，%)

2.3 近期療效

治療后，治療組近期療效有效率83.33%，對(duì)照組近期療效有效率76.67%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.920，P=0.055)(表3)。

表3 2組近期療效比較(例，%)

2.4 不良反應(yīng)

治療組副作用率為13.33%，顯著低于對(duì)照組40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.455，P=0.039)(表4)。

表4 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

臨床中，Ⅲ期不能手術(shù)NSCLC的治療以放療同步聯(lián)合化療作為一線治療方案，可以有效緩解患者病情發(fā)展；但是，此類(lèi)患者局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已經(jīng)發(fā)生，患者普遍體質(zhì)較差，生理機(jī)能相應(yīng)減退。隨著化療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者耐藥性不斷增加，藥力逐漸下降，依從性較差，導(dǎo)致臨床治療效果欠佳，且其骨髓耐受、肝腎損傷等毒副作用較大，標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗，預(yù)后較差[8-9]。

近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤治療研究的不斷深入，肺癌藥物靶向治療受到廣泛關(guān)注，抑制新生血管的生成可以有效抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移等惡變情況。阿帕替尼是全球首個(gè)被證實(shí)在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其特點(diǎn)為腫瘤靶點(diǎn)明確，不良反應(yīng)較??；同時(shí)，阿帕替尼也是目前靶向藥物中唯一的口服制劑，可顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，有效提高患者治療依從性[10]。在抗血管生成的諸多靶點(diǎn)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要臨床意義。阿帕替尼屬于VEGFR-2抑制劑，作用靶點(diǎn)為VEGFR-2，其作用機(jī)制為可以有效結(jié)合VEGFR-2絡(luò)氨酸激酶的ATP，導(dǎo)致其激活失敗，下游信號(hào)傳導(dǎo)通路被阻斷，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成減少，腫瘤血管生成受到抑制，腫瘤細(xì)胞增殖受到直接抑制；同時(shí)給予放射治療，最大限度殺傷腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮放射增敏作用，提高局部治療效果[11-12]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后近期療效均較好，生活質(zhì)量得以改善，但2種治療方法未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

NSCLC的發(fā)生發(fā)展與患者機(jī)體VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平高低密切相關(guān)，其可以有效有效評(píng)估腫瘤惡性程度，評(píng)價(jià)治療效果的好壞；所有NSCLC患者，均存在VEGF的異常表達(dá)情況[13-14]。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。MMP-9破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。CEA是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，血清濃度的異常升高與多種腫瘤密切相關(guān)，主要用于腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)視、療效判斷等方面。CYFRA21-1是NSCLC的首選標(biāo)志物，靈敏度可達(dá)60%，特異性可達(dá)95%，血中CYFRA21-1水平顯著升高提示腫瘤的晚期或預(yù)后差；如果對(duì)NSCLC的治療效果好，其水平會(huì)很快下降或恢復(fù)到正常水平，如值不變或輕度減低提示腫瘤未完全去除或有多發(fā)性腫塊存在。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者機(jī)體VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平均明顯下降，證明2種治療方法均有效，但2種治療方法其標(biāo)志因子下降幅度相當(dāng)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

最后，2組治療方法的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制(白細(xì)胞及血紅蛋白的減少下降)、消化道反應(yīng)及肝腎損傷，但治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，由此可知，放療聯(lián)合阿帕替尼治療的不良反應(yīng)較小。綜上所述，放療同步聯(lián)合化療與放療同步聯(lián)合阿帕替尼治療Ⅲ期不能手術(shù)NSCLC療效相當(dāng)，但是較放療同步聯(lián)合化療方案，放療同步聯(lián)合阿帕替尼治療的不良反應(yīng)較小，患者耐受性增加，值得推廣。

[1] 王玉祥，田丹丹，邱 嶸，等.Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌三維適形放療所到放射性肺炎的影響因素〔J〕.腫瘤防治研究，2014，41(12)：1307-1312.

[2] 勝照杰，孫 靜.三維適形調(diào)強(qiáng)放療與三維適形放療同步化療對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的療效比較〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2016，31(7)：1133-1136.

[3] Latifi K，Oliver J，Baker R，et al.Study of 201 non-small cell lung cancer patients given stereotactic ablative radiation therapy shows local control dependence on dose calculation algorithm〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，88(5)：1108-1113.

[4] Tian S，Quan H，Xie C，et al.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo〔J〕.Cancer Sci，2011，102(7)：1374-1380.

[5] 支修益，吳一龍，馬勝林，等.原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)〔J〕.中國(guó)肺癌雜志，2012，15(12)：677-688.

[6] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)〔M〕.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：28-41.

[7] 譚詩(shī)生，李 杭，羅 健，等.歐洲癌癥研究與治療組織研制的生活質(zhì)量核心調(diào)查問(wèn)卷第3版中文版生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷測(cè)評(píng)〔J〕.中國(guó)臨床康復(fù)，2006，10(4)：23-27.

[8] 何學(xué)軍，崔 林，王 露，等.三維適形放療同步TP 化療聯(lián)合細(xì)胞免疫對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2016，31(6)：944-946.

[9] 勞小芳.三維適形放療與調(diào)強(qiáng)放療同步化療對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的療效比較〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2013，28(4)：423-426.

[10] 李 旭，張翠翠，譚紅葉，等.甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察〔J〕.中國(guó)生化藥物雜志，2016，36(2)：91-93.

[11] 杭達(dá)明，萬(wàn)志龍，張曉東.TP與NP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合適形放療治療Ⅲ 期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2012，27(3)：282-285.

[12] 張 力，李 凱，史美祺，等.甲磺酸甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究〔C〕.第十五屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2012年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)，2012.

[13] 勝照杰，孫 靜.三維適形調(diào)強(qiáng)放療與三維適形放療同步化療對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的療效比較〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2016，31(7)：1133-1136.

[14] 王永莎，范 娟，傅少志，等.阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇不同時(shí)序給藥治療肺癌的實(shí)驗(yàn)〔J〕.腫瘤防治研究，2016，43(7)：560-565.