童武松 潘金華 邱曉莉 王松林
原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinomaon,HCC)是臨床上常見(jiàn)且惡性程度較高的腫瘤,其治愈率低,多數(shù)患者因局部復(fù)發(fā)或病灶轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療失敗,病死率較高。目前,肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是應(yīng)用較為廣泛的一種治療手段,但復(fù)發(fā)率極高,需反復(fù)治療,嚴(yán)重?fù)p害患者身心健康。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的放射性粒子125I組織間放療是一種姑息性治療方式,利用125I粒子釋放的X射線(xiàn)和γ射線(xiàn)殺死肝癌細(xì)胞,并能夠避免正常肝組織受到破壞[1]。本研究中采用TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療HCC患者,旨在有效改善患者惡性生物學(xué)指標(biāo)水平,現(xiàn)報(bào)告如下。
選取2014年2月至2016年3月來(lái)我院就診的HCC患者80例,所有入選患者符合2000年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的關(guān)于HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)影像學(xué)診斷為HCC并符合手術(shù)切除指征;②據(jù)巴塞羅那(BCLC)分期標(biāo)準(zhǔn),入選B或C期;③據(jù)肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí);④無(wú)125I植入禁忌證;⑤所有納入患者預(yù)計(jì)生存期至少為1年。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在凝血功能障礙和大量腹水者;②彌漫性肝癌患者;③心、腦、腎存在嚴(yán)重障礙者;④孕婦及哺乳期者。2組患者在術(shù)前均簽署知情同意書(shū)。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=40)和治療組(n=40),對(duì)照組給予單純TACE治療,治療組給予TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療。對(duì)照組男性26例,女性14例;年齡21~62歲,平均(41.13±2.52)歲;BCLC分期B期22例,C期18例;Child-Pugh分級(jí)A級(jí)19例,B級(jí)21例;腫瘤平均直徑(5.68±2.41)cm。治療組男性25例,女性15例;年齡20~61歲,平均(42.24±2.41)歲;BCLC分期B期21例,C期19例;Child-Pugh分級(jí)A級(jí)22例,B級(jí)18例;腫瘤平均直徑(5.72±2.26)cm。2組患者在性別、年齡、病情和腫瘤平均直徑等方面比較,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),組間具有可比性。
對(duì)照組采用單純TACE治療:股動(dòng)脈穿刺,利用Cobra導(dǎo)管超選擇至肝總動(dòng)脈,明確體內(nèi)腫瘤的位置和供血血管等信息。將50 mg洛鉑、5 mL 5%葡萄糖注射液和10 mL碘化油混合后注入腫瘤的供血?jiǎng)用}處,瘤染色消失停止栓塞。治療組采用TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療:TACE治療同對(duì)照組;TACE術(shù)后3周,在CT引導(dǎo)下利用18 G穿刺針經(jīng)皮穿刺組織深處并植入放射性粒子125I,每個(gè)粒子間隔0.5 cm,之后緩慢退針,進(jìn)行近距離放射治療。
治療8周后采集2組空腹靜脈血,經(jīng)離心分離血清,置于-80 ℃待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)并比較2組患者血清中相關(guān)惡性生物學(xué)指標(biāo)水平:包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和金屬蛋白酶(MMP)等腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)分子水平,細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子(ESM-1)和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)等血清侵襲相關(guān)指標(biāo)水平,以及甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、高爾基體蛋白73(GP73)、可溶性B7-H3(SB7-H3)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、組織蛋白酶S(Cat S)等肝癌標(biāo)志性分子水平。
治療后治療組血清中相關(guān)惡性生物學(xué)指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。
表1 2組血清中相關(guān)惡性生物指標(biāo)水平的比較
HCC是一種惡性程度極高的疾病,且早期癥狀不明顯,易出現(xiàn)漏診,只有約20%的患者能夠接受手術(shù)治療,但因確診時(shí)已是中晚期,故無(wú)法采取根治性手術(shù)。TACE是臨床上常采取的姑息治療手段,但術(shù)后復(fù)發(fā)率高,患者的存活率低[3]。放射性粒子125I組織間放療是近年來(lái)新興的治療方式,通過(guò)在患者病灶內(nèi)植入放射性125I粒子殺死癌細(xì)胞。TACE術(shù)后患者病灶內(nèi)積淀的碘化油不僅能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散,而且碘化油在病灶內(nèi)的高密度投影和殘留腫瘤細(xì)胞的低密度投影形成鮮明對(duì)比,更有利于125I粒子的植入。此外,部分腫瘤細(xì)胞已在TACE術(shù)后被殺滅,致使大量殘存的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期,使得腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期趨于同步化,為125I粒子釋放射線(xiàn)殺死腫瘤細(xì)胞提供有利條件[4]。因此,TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療HCC能夠更有效地清除患者體內(nèi)病灶并保護(hù)腫瘤周?chē)恼=M織免受損傷。
劉堯等[5]研究表明,VEGF和FGF二者均是影響腫瘤血管生長(zhǎng)的主要因素,其含量的升高,可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞游離分裂,加快腫瘤血管生成;駱紅霞等[6]報(bào)道,細(xì)胞外基質(zhì)受到腫瘤細(xì)胞侵襲是HCC發(fā)生的一個(gè)重要環(huán)節(jié),此過(guò)程必須借助MMP對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和基膜的降解,且MMP可協(xié)同VEGF促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng),因此監(jiān)測(cè)MMP水平可反映腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)情況。ICAM-1、ESM-1和uPA作為血清侵襲相關(guān)指標(biāo),主要促使腫瘤細(xì)胞穿透正常組織發(fā)生侵襲,在正常組織中表達(dá)較少,而在腫瘤組織中呈高表達(dá)水平,可明確反映腫瘤位置和轉(zhuǎn)移情況,有效地反映HCC的嚴(yán)重程度和治療效果。鄒劍鋒[7]報(bào)道,隨著HCC的發(fā)生發(fā)展,患者體內(nèi)的多種蛋白水平也會(huì)隨之變化,臨床上多采用血清肝癌活力分子AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU、Cat S作為肝癌標(biāo)志分子,評(píng)估肝癌的嚴(yán)重程度,且這些肝癌標(biāo)志分子均只在癌細(xì)胞中大量表達(dá)。
本研究結(jié)果顯示,治療后治療組患者血清VEGF、FGF和MMP等腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)分子水平,ICAM-1、ESM-1和uPA等血清侵襲分子水平,以及AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU和Cat S等肝癌標(biāo)志分子水平均顯著低于對(duì)照組,提示TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療能夠更加有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖,降低腫瘤的惡性程度,其效果明顯優(yōu)于單純行TACE手術(shù)。推測(cè)是由以下因素導(dǎo)致:①由于125I粒子能量低,能夠在腫瘤靶區(qū)形成高度適形,最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞,同時(shí)將腫瘤細(xì)胞周?chē)=M織的損傷降至最低;②血管內(nèi)皮細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖能力,對(duì)射線(xiàn)的敏感度較高,VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子,能夠促進(jìn)腫瘤新生血管的生成[8]。125I粒子釋放的射線(xiàn)可使內(nèi)皮細(xì)胞受損,抑制VEGF在病灶內(nèi)的表達(dá),減少腫瘤新生血管的形成;③TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療可進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的變異和死亡,隨著腫瘤細(xì)胞的凋亡及壞死,機(jī)體血清中ICAM-1、ESM-1和uPA等血清侵襲分子水平及AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU和Cat S等肝癌標(biāo)志分子水平也隨之降低。
綜上所述,TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療HCC可有效抑制肝癌細(xì)胞的活躍度,促進(jìn)其變異和死亡,值得在臨床上開(kāi)展應(yīng)用。
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