健康人群多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)消化道惡性腫瘤的早期診斷價(jià)值

魏雙琴 姚東英 張 成 徐 繼 金麗雯

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變和環(huán)境污染的加重，消化道腫瘤的發(fā)病率不斷上升，一些常見(jiàn)的惡性腫瘤常無(wú)特異性的臨床癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)多數(shù)已是癌癥晚期，病死率較高，給患者的生命健康造成極大威脅[1]。近年相關(guān)研究表明，有目的選擇一些靈敏度和特異度較高的標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，可互補(bǔ)單獨(dú)檢測(cè)的不足，有效提高對(duì)腫瘤的輔助診斷價(jià)值和檢出率[2]，但以往研究多為回顧性分析，故本文檢測(cè)社區(qū)健康人群血清4種廣泛認(rèn)可的消化道腫瘤標(biāo)志物水平，通過(guò)前瞻性的隨訪(fǎng)研究，探討4者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)消化道惡性腫瘤的早期診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取浦東新區(qū)周康地區(qū)2個(gè)社區(qū)在2015年7月至2015年12月期間進(jìn)行健康體檢的人群500例，年齡18～70歲，經(jīng)血清學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)消化道惡性腫瘤標(biāo)志物升高156例作為觀察組，腫瘤標(biāo)志物正常人群344例作為對(duì)照組。其中觀察組男性104例，女性52，平均年齡(39.1±13.7)歲；對(duì)照組男性240例，女性104例，平均年齡(37.8±12.9)歲。經(jīng)腹部B超、CT或活檢等檢查證實(shí)兩組人群均無(wú)消化道惡性腫瘤，并排除其他惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及感染者，排除高血壓、糖尿病等慢性疾病者。對(duì)全部研究對(duì)象進(jìn)行1～2年的隨訪(fǎng)，觀察其發(fā)展趨勢(shì)，比較兩組人群消化道腫瘤包括肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌的發(fā)生情況。兩組性別、年齡等一般情況比較，P>0.05。

1.2 儀器與試劑

對(duì)全部納入研究對(duì)象進(jìn)行相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。應(yīng)用羅氏全自動(dòng)生化分析儀及其相應(yīng)的配套專(zhuān)用試劑進(jìn)行血清CEA、AFP、CA199和CA50的測(cè)定，應(yīng)用B超、CT及超聲內(nèi)鏡和窄帶成像放大內(nèi)鏡(ME-NBI)等進(jìn)行檢查，所有操作均嚴(yán)格按要求進(jìn)行。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 對(duì)入選人群隨訪(fǎng)，每3個(gè)月進(jìn)行一次相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)，6個(gè)月進(jìn)行胃腸鏡等相關(guān)檢查、其他輔助檢查，如腹部B超、CT或PET等檢查，隨訪(fǎng)其有無(wú)報(bào)警癥狀出現(xiàn)，如納差、乏力、貧血、大便隱血及胃腸道癌前病變出現(xiàn)：如不典型增生、萎縮、腸化、腺瘤、增生性息肉等。各組受檢者每6個(gè)月行內(nèi)鏡檢查，共隨訪(fǎng)1～2年，統(tǒng)計(jì)期間常見(jiàn)消化道腫瘤的發(fā)生率，根據(jù)血清腫瘤標(biāo)志物升高，進(jìn)行消化道惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及其對(duì)消化道惡性腫瘤的早期診斷價(jià)值。

1.3.2 檢測(cè)方法 采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min離心5 min，抽取上層血清，應(yīng)用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)各組血清CEA、AFP、CA199和CA50水平，嚴(yán)格按照羅氏公司提供的試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。并分析CEA、AFP、CA199和CA50單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)消化道惡性腫瘤診斷的靈敏度和特異度，根據(jù)試劑盒提供的相關(guān)指標(biāo)的正常參考范圍，將測(cè)定值超過(guò)正常范圍上限者定為檢測(cè)陽(yáng)性，各指標(biāo)正常值范圍CEA：0～9.7 ng/ml，AFP： 0.0～10.0 ng/mL，CA199：0.0～37.0 U/L，CA50：0～25 U/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。兩組樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清相關(guān)消化道腫瘤標(biāo)志物的水平比較

觀察組血清CEA、AFP、CA199和CA50水平均明顯高于對(duì)照組，P均<0.01，見(jiàn)表1。

表1 兩組血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 兩組常見(jiàn)消化道惡性腫瘤發(fā)生率比較

觀察組156例，消化道惡性腫瘤總體發(fā)生率為16.0%，其中肝癌8例，胃癌4例，食管癌6例，結(jié)直腸癌5例，胰腺癌2例；對(duì)照組344例，消化道惡性腫瘤總體發(fā)生率為1.7%，其中肝癌2例，胃癌1例，食管癌2例，結(jié)直腸癌1例，未發(fā)生胰腺癌，兩組消化道惡性腫瘤總體發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=37.641，P<0.001)，見(jiàn)表2。

表2 兩組常見(jiàn)消化道惡性腫瘤的發(fā)生率比較(例，%)

2.3 不同消化道惡性腫瘤患者的腫瘤標(biāo)志物水平

對(duì)于不同消化道惡性腫瘤，CEA在結(jié)直腸癌患者中表達(dá)水平最高；AFP在肝癌患者中表達(dá)水平最高，其他種類(lèi)癌癥中表達(dá)水平均較低；CA199和CA50在所有消化道腫瘤中表達(dá)水平均升高，CA199在胰腺癌中表達(dá)水平最高，其次是食管癌和結(jié)直腸癌；CA50在結(jié)直腸癌中表達(dá)水平最高，其次是胰腺癌，見(jiàn)表3。

表3 不同消化道惡性腫瘤患者血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平

2.4 4種腫瘤標(biāo)志物對(duì)消化道惡性腫瘤的早期診斷價(jià)值

通過(guò)靈敏度和特異度分析顯示，CEA對(duì)結(jié)直腸癌的檢出率較高(45.1%)，AFP對(duì)肝癌的檢出率較高(73.5%)，CA199主要對(duì)食管癌和胰腺癌的檢出率較高(分別為78.3%和72.5%)，CA50主要對(duì)結(jié)直腸癌的檢出率較高(73.1%)。同時(shí)顯示4種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)各種消化道惡性腫瘤診斷的靈敏度均高于每種標(biāo)志物單獨(dú)或2種及3種聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 4種腫瘤標(biāo)志物對(duì)消化道惡性腫瘤的早期診斷價(jià)值/%

3 討論

腫瘤的診斷主要依靠CT、B超等各種影像學(xué)檢查及內(nèi)鏡活檢等，但上述方法操作過(guò)程復(fù)雜，醫(yī)療費(fèi)用高，更主要的是不易發(fā)現(xiàn)早期腫瘤，因此存在一定的局限性。血清腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤組織產(chǎn)生的1種代謝性化學(xué)物質(zhì)，而其在良性病變組織或人體正常組織中表現(xiàn)低水平存在或是不產(chǎn)生，故其可在一定程度上反映腫瘤自身的存在及生長(zhǎng)，并可在腫瘤患者的血液和體液中檢出。腫瘤標(biāo)志物通常會(huì)比臨床癥狀或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常早3～9個(gè)月，所以通過(guò)檢測(cè)常見(jiàn)消化道惡性腫瘤血清標(biāo)志物對(duì)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及早期診斷具有重要意義，也可通過(guò)對(duì)腫瘤標(biāo)志物水平的監(jiān)控來(lái)判斷腫瘤的治療效果及預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)[3-4]。然而因每種標(biāo)志物存在不同的特點(diǎn)，有些對(duì)組織器官特異性不高，1種腫瘤患者或不同類(lèi)型的腫瘤患者可同時(shí)存在1種或幾種腫瘤標(biāo)志物的異常；有些又是廣譜的標(biāo)志物，可在不同類(lèi)型的腫瘤患者中出現(xiàn)，故單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)腫瘤診斷的敏感性和特異性均較低[5]，而通過(guò)將一些臨床發(fā)現(xiàn)的較敏感標(biāo)志物進(jìn)行優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)和優(yōu)勢(shì)組合，則可提高檢測(cè)的靈敏度，達(dá)到理想要求[6]。

研究表明，CEA具有人類(lèi)胚胎抗原特異性，是胃腸道腫瘤標(biāo)志物。AFP是1種由肝臟合成分泌的糖蛋白，它是目前公認(rèn)的早期篩查和診斷原發(fā)性肝癌的有效血清標(biāo)志物[7]。CA199 是1種對(duì)腺癌較敏感的腫瘤標(biāo)志物，在胰腺癌、食管癌癌等多種腫瘤中表達(dá)升高，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的用于胰腺癌診斷的腫瘤標(biāo)志物[8]。CA50 是1種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，在多種腫瘤中檢出率較高。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清CEA、AFP、CA199和CA50水平均明顯高于對(duì)照組 (P<0.05)；觀察組常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤總體發(fā)生率為16.0%，明顯高于對(duì)照組的總體發(fā)生率1.7% (P<0.05)。同時(shí)不同消化道惡性腫瘤患者血清腫瘤標(biāo)志物水平不同，其中CEA在結(jié)直腸癌患者中表達(dá)最高；AFP 在肝癌患者中表達(dá)最高，其他種類(lèi)癌癥中表達(dá)均較低；CA199和 CA50在所有消化道腫瘤中表達(dá)均升高，CA199在胰腺癌中表達(dá)最高，其次是食管癌和結(jié)直腸癌；CA50在結(jié)直腸癌中表達(dá)最高。CEA對(duì)結(jié)直腸癌的靈敏度較高為45.1%，AFP對(duì)肝癌的靈敏度較高為73.5%，CA199主要對(duì)食管癌和胰腺癌的靈敏度較高，分別為78.3%和72.5%，而其對(duì)肝癌和胃癌的敏感性也較好，說(shuō)明其對(duì)人群消化道惡性腫瘤具有很重要的篩查價(jià)值，CA50主要對(duì)結(jié)直腸癌的靈敏度較高為73.1%。而4種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)各種消化道惡性腫瘤診斷的靈敏度均高于每種標(biāo)志物單獨(dú)或2種及3種聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度，降低了漏診率，但我們發(fā)現(xiàn)靈敏度升高的同時(shí)特異性也降低，本結(jié)果與涂少華、韻文萍等[9-10]報(bào)道基本一致，對(duì)于如何提高診斷的特異性還有待于今后進(jìn)一步研究。

綜上所述，通過(guò)對(duì)健康人群進(jìn)行血清CEA、AFP、CA199及CA50的聯(lián)合檢測(cè)，可有效篩選出消化道惡性腫瘤的高危人群，通過(guò)定期規(guī)范性的隨訪(fǎng)及血清腫瘤標(biāo)志物水平監(jiān)測(cè)并結(jié)合臨床病史及影像學(xué)檢查等綜合判斷，實(shí)現(xiàn)對(duì)消化道惡性腫瘤的早期診斷，早期治療。通過(guò)臨床實(shí)踐篩選出有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物組合具有重要的實(shí)用價(jià)值，為臨床消化道惡性腫瘤的早期診斷提供了新的檢測(cè)手段，其檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、快速、經(jīng)濟(jì)，可降低治療費(fèi)用，提高患者的生存率，改善患者的生活質(zhì)量，具有重大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

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