兒童急性淋巴細(xì)胞白血病合并肺孢子菌肺炎預(yù)防治療

賴長(zhǎng)城，李艷紅，曾憲銘，梁昌達(dá)

肺孢子菌肺炎（pneumocytis carinii pneumocystis，PCP）是由肺孢子菌感染引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎，是條件性肺部感染性疾病。本病常發(fā)生在免疫低下及艾滋病 （acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）病人中，近10余年來(lái)隨著免疫抑制劑的應(yīng)用和腫瘤化療的普及，使其發(fā)病率明顯上升。兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)在化療取得巨大成功的同時(shí)，不斷有報(bào)道因該病而導(dǎo)致治療失敗的案例。目前，我國(guó)多個(gè)兒童ALL診療建議中均有提及PCP的預(yù)防治療方法，但因各方方法仍不統(tǒng)一，未能引起足夠的重視，預(yù)防效果欠佳。本研究就我院兒童ALL患者合并PCP的臨床特征及預(yù)防治療方法進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2017年12月在我院住院并診斷為ALL的患者268例，其中男147例，女121例，平均年齡5.9歲，化療后出現(xiàn)PCP的患者9例，男5例，女4例；中位年齡8歲2個(gè)月。9例患者均符合PCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 將初診268例ALL患兒隨機(jī)分為試驗(yàn)組、對(duì)照組。⑴試驗(yàn)組：在誘導(dǎo)緩解治療后，每周查血常規(guī)至少1-2次，當(dāng)淋巴細(xì)胞＜1.2×109/L，則應(yīng)用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑 （trimethoprimsulfamethoxazole，TMP-SMZ） 進(jìn)行 PCP的預(yù)防治療，預(yù)防方法為：每天1次，每次25mg/kg，每周共用3d，一直口服至淋巴細(xì)胞＞1.2×109/L，共有75例。⑵對(duì)照組：參照2014年版兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第四次修訂)[1]，即在誘導(dǎo)緩解治療后全程應(yīng)用TMP-SMZ進(jìn)行PCP的預(yù)防治療，每天1次，每次25mg/kg，每周共用3d，共有128例。⑶其它組：原計(jì)劃采用試驗(yàn)組或?qū)φ战M方法服用TMP-SMZ，但未能堅(jiān)持服用、自行停藥或間斷用藥和未進(jìn)行預(yù)防治療者，共有65例。PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《艾滋病診療指南》[2]（第 3 版）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件包，分析臨床資料的樣本均數(shù)，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及四格表χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 268例ALL患者中，診斷PCP共9例，其中試驗(yàn)組1例，對(duì)照組2例，其它組6例。8例均發(fā)生于維持治療期，1例發(fā)生于強(qiáng)化化療期。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為發(fā)熱88.9%(8/9)、咳嗽100%(9/9)、呼吸困難77.8%(7/9)。外周血淋巴細(xì)胞均值為(0.45±0.11)×109/L，外周血 CD4+T 淋巴細(xì)胞均值為(121±32)個(gè)/μl；動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）均值為(63±16)mmHg；血乳酸脫氫酶（LDH）均值為(548±145)mg/dL（見(jiàn)表 1）。

2.2 治療方法 9例PCP患者給予TMP-SMZ（SMZ20mg/kg及 TMP5mg/kg，1 次/6h）口服，4 例聯(lián)用卡泊芬凈 （首劑70mg/(m2·d)靜脈注射，此后50mg/(m2·d)）抗 PCP 治療，5 例聯(lián)合激素治療（甲強(qiáng)龍20-40mg/(kg·d)，并逐漸減量）。PCP治療有效的判定標(biāo)準(zhǔn)主要包括臨床癥狀緩解（體溫正常持續(xù)1周以上，呼吸困難癥狀改善）及胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)（復(fù)查CT示肺部炎癥較前明顯吸收）。9例患者中全部治療有效出院。

2.3 病原學(xué)檢查 3例患者行深部誘導(dǎo)痰經(jīng)六胺銀染色檢測(cè)，其中2例檢測(cè)到肺孢子菌，1例陰性。

2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 268例ALL患者中試驗(yàn)組中PCP發(fā)生率為 1.33%（1/75），對(duì)照組為 1.56%(2/128)，其它組為9.23%(6/65)，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較P值為0.896；而試驗(yàn)組和對(duì)照組與其它組比較P值分別為0.032和0.012。說(shuō)明口服TMP-SMZ能有效預(yù)防PCP的發(fā)生，而試驗(yàn)組與對(duì)照組預(yù)防治療方法效果相似(見(jiàn)表2)。

3 討論

肺孢子菌（pneumocystis carinii）是 AIDS患者常見(jiàn)的機(jī)會(huì)致病菌，其所引起的肺部炎癥性疾病占AIDS患者機(jī)會(huì)性感染的60%-85%[3]。該病原體起初歸類于原蟲(chóng)，稱為卡氏肺囊蟲(chóng)。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，卡氏肺囊蟲(chóng)線粒體的核苷酸序列與真菌具有較好的同源性，應(yīng)歸類于真菌，故更名為肺孢子菌；其中耶氏肺孢子菌是導(dǎo)致人感染的病原體[4]。正常人體通過(guò)免疫機(jī)制可將肺孢子菌清除，只有在免疫損傷的情況下才致病。由于AIDS患者CD4細(xì)胞顯著下降，使機(jī)體免疫力下降或喪失，約85%左右的晚期AIDS患者合并PCP。隨著器官移植的廣泛開(kāi)展、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛運(yùn)用以及腫瘤放化療的施行，肺孢子菌的感染越來(lái)越多出現(xiàn)在非AIDS患者中。目前，兒童ALL的5年以上無(wú)病生存己經(jīng)達(dá)到70%-80%[5]。然而，大劑量化療所導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，如嚴(yán)重膿毒敗血癥、深部真茵和肺孢子菌肺炎等，均有可能導(dǎo)致化療相關(guān)死亡。文獻(xiàn)報(bào)道，在兒童白血病化療后未進(jìn)行預(yù)防治療的患兒中，PCP的發(fā)病率高達(dá)15%-20%[6]，而小兒白血病合并肺部感染致死的病原體中PCP占12%-28%[7]。本組病例中，其它組PCP發(fā)病率為9.2%，遠(yuǎn)高于進(jìn)行PCP預(yù)防組。

ALL合并PCP患者常呈急性發(fā)病，病死率極高。最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)癥狀是咳嗽，以干咳為主，可伴有胸痛，呼吸困難常呈進(jìn)行性加重。發(fā)熱一般為低熱，極少出現(xiàn)高熱，并有乏力、消化不良等癥狀。體征包括發(fā)紺，呼吸頻率加快，兩肺叩診音變濁，呼吸音低，但很少能聽(tīng)到干濕性啰音。體征與嚴(yán)重程度不成比例是PCP的特點(diǎn)之一。血?dú)夥治鲆缘脱跹Y為主，二氧化碳潴留不明顯。本組病例中有發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難癥狀的患者分別占88.9%、100%和77.8%。影像學(xué)特點(diǎn)是胸部X線平片初起表現(xiàn)為雙肺門(mén)或雙肺下葉對(duì)稱或不對(duì)稱性改變，病變進(jìn)展可見(jiàn)全肺彌漫性毛玻璃樣改變，或結(jié)節(jié)狀陰影，或表現(xiàn)為間質(zhì)性改變。本組病例中全部病例均進(jìn)行了肺部CT檢查，提示為肺部彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤(rùn)或雙肺毛玻璃狀改變。由于PCP臨床癥狀無(wú)特異性，主要依靠病原學(xué)檢查從病理組織學(xué)角度證明有病原體存在，可取痰液、支氣管肺泡灌洗液或經(jīng)支氣管肺活檢，進(jìn)行六胺銀染色法檢查包囊。本組病例中由于客觀原因僅3例行痰液檢查，結(jié)果2例陽(yáng)性。

表1 9例PCP患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 各組PCP發(fā)病率比較（例）

PCP多發(fā)生在特定人群，一旦發(fā)病預(yù)后差，因此預(yù)防治療及預(yù)防的有效性非常重要。國(guó)內(nèi)外對(duì)于AIDS病人PCP的預(yù)防已有較成熟的經(jīng)驗(yàn)，其預(yù)防治療方法已經(jīng)寫(xiě)入到AIDS病人診療指南中。目前，在ALL在治療過(guò)程中，應(yīng)用TMP-SMZ的預(yù)防PCP的療效已經(jīng)得到肯定[8]。在世界衛(wèi)生組織關(guān)于嬰幼兒艾滋病感染腹瀉和肺炎管理的建議及我國(guó)《艾滋病診療指南第三版》中，均建議每天服用TMP-SMZ進(jìn)行PCP的預(yù)防，但是，對(duì)于非AIDS病人的預(yù)防治療方法尚不統(tǒng)一。國(guó)外一些協(xié)作組對(duì)于兒童ALL患者預(yù)防PCP的TMP-SMZ劑量為每日持續(xù)或每周3d法，而Caselli D等[9]的研究結(jié)果顯示，每周1d和每周3d口服TMP-SMZ對(duì)于預(yù)防治療PCP無(wú)明顯差異。Agrawal AK等[10]則認(rèn)為每周2d口服TMP-SMZ可能是最佳方案。我國(guó)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第三次修訂草案)》[11]則建議，在骨髓抑制期進(jìn)行PCP預(yù)防治療，治療方法為每周3d口服TMP-SMZ，劑量為25mg/(kg·d)，而“第四次修訂”版更改為誘導(dǎo)治療期后一直口服，預(yù)防劑量與“第三次修訂草案”相同。目前，更多的資料顯示，CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量是PCP感染的獨(dú)立發(fā)病因素[12，13]。在《艾滋病診療指南第三版》中建議中，CD4+T淋巴細(xì)胞作為PCP預(yù)防治療的指標(biāo)：在AIDS患者中，對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl的成人和青少年均需進(jìn)行預(yù)防治療，經(jīng)治療后當(dāng) CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200個(gè)/μl并持續(xù)≥6個(gè)月時(shí)，可停止預(yù)防用藥。因此，應(yīng)用CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)指導(dǎo)PCP的預(yù)防治療可能是較好的方法，但是，考慮到經(jīng)濟(jì)及實(shí)驗(yàn)室條件原因，ALL患者常規(guī)進(jìn)行CD4+T淋巴細(xì)胞檢測(cè)是不現(xiàn)實(shí)的。目前，研究結(jié)果表明[14]，外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值減低是發(fā)生PCP的高危因素，而文獻(xiàn)報(bào)道[15-17]依據(jù)外周血淋巴細(xì)胞＜1.2×109/L時(shí)來(lái)預(yù)測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞＜200個(gè)/μl，具有很好的靈敏度和特異性。所以本研究試驗(yàn)組預(yù)防治療方法采用當(dāng)檢測(cè)當(dāng)外周血淋巴淋巴細(xì)胞＜1.2×109/L時(shí)，則應(yīng)用TMP-SMZ進(jìn)行PCP的預(yù)防治療，方法為每周3d口服TMPSMZ，劑量為25mg/(kg·d)，一直服用至淋巴細(xì)胞上升至＞1.2×109/L后1周則停用。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較P＞0.05，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而兩組與其它組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明試驗(yàn)組方法與對(duì)照具有同等的預(yù)防治療效果，可以作為預(yù)防ALL患者PCP的可選方法之一，而其根據(jù)外周血淋巴淋巴細(xì)胞數(shù)值來(lái)進(jìn)行預(yù)防的方法依從性更高、可操作性更強(qiáng)，患者更容易接受?另外，在一項(xiàng)關(guān)于非AIDS人群使用TMP-SMZ預(yù)防PCP不良反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，TMP-SMZ發(fā)生藥物不良反應(yīng)的人群高達(dá)15.2%，其中3.1%為嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究預(yù)防治療方法減少了藥物的服用劑量，也就減少了藥物不良，降低了藥物的耐藥性。

隨著器官移植的廣泛開(kāi)展、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛運(yùn)用以及腫瘤放化療的施行，越來(lái)越多的非ADIS患者被發(fā)現(xiàn)合并有PCP感染。但是，目前還沒(méi)有非AIDS免疫力低下人群開(kāi)始PCP預(yù)防治療時(shí)機(jī)的統(tǒng)一指南。Green H等[18]建議，僅當(dāng)PCP感染風(fēng)險(xiǎn)＞3.5%時(shí)才開(kāi)始給予TMP-SMZ預(yù)防性治療。而Fillatre P等[19]對(duì)非艾滋病PCP患者進(jìn)行了回顧性分析統(tǒng)計(jì)分類，他們將其按發(fā)病率分為高危、中危、低危3組，對(duì)于高危人群，系統(tǒng)性給予預(yù)防性抗PCP治療對(duì)于患者來(lái)說(shuō)應(yīng)該是獲益的，而對(duì)于中危人群應(yīng)該降低開(kāi)始預(yù)防性抗PCP的標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于低危人群，不應(yīng)該將預(yù)防性抗PCP作為常規(guī)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會(huì).兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議 (第四次修訂)[J].中華兒科雜志，2014，52(9)：641-644.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組，艾滋病診療指南第三版（2015 版）[J].中華臨床感染病雜志，2015，8（5）：385-401.

[3]吳國(guó)云，侯剛，國(guó)克凰.艾滋病全并卡氏肺孢子菌肺炎影像表現(xiàn)分析[J].江西醫(yī)藥，2012，47（1）：75-76.

[4]Stringer JR，Beard CB，Miller RF，et al.A new name(Pneumocystis jiroveci)for Pneumocystis from humans[J].Emerg Infect Dis，2002，8(9)：891-896.

[5]顧龍君，李娟，薛惠良，等.ALL-XH-99方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病158例療效分析[J].中華血液學(xué)雜志，2004，25（1）：1-4.

[6]Shankar SM，Nania JJ.Management of Pneumocystis jiroveci pneumonia in children receiving chemotherapy[J].Paediatr Drugs，2007，9(5)：301-309.

[7]林媛媛，梁昌達(dá)，范小菊，等.小兒白血病化療后并發(fā)卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎 3 例[J].江西醫(yī)藥，2013，48（8）：724-726.

[8]Wilber RB，F(xiàn)eldman S，Malone WJ. Chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis：outcome of unstructured delivery[J].Am JDis Child，1980，134(7)：643-648.

[8]Ohata Y，Ohta H，Hashii Y，et al.Intermittent oral trimethoprim/sulfamethoxazole on two non-consecutive days per week is effective as Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis in pediatric patients receiving chemotherapy or hematopoietic stem cell transplant[J].Pediatr Blood Cancer，2009，52(1)：142-144.

[9]Caselli D，Petris MG，Rondelli R，et al.Single-Day Trimethoprim/Sulfamethoxazole Prophylaxis for Pneumocystis Pneumonia in Children with Cancer[J].JPediatr，2014，164(2)：389-392.

[10]Agrawal AK，Chang PP，F(xiàn)eusner J.Twice weekly Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis with trimethoprim -sulfamethoxazole in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia[J].JPediatr Hematol Oncol，2011，33(1)：e1-4.

[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會(huì)．兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議 (第四次修訂草案)[J]．中華兒科雜志，2014，52（9）：641-644．

[12]Schürmann M，Schürmann D，Schindler R，et al.Impaired thymic function and CD4+T lymphopenia，but not mannose-binding lectin deficiency，are risk factors forPneumocystis jirovecii pneumonia in kidney transplant recipients[J].Transpl Immunol，2013，28(4)：159-163.

[13]Zheng M，Ramsay AJ，Robichaux MB，et al.CD4+T cellindependent DNA vaccination against opportunistic infections[J].J Clin Invest，2005，115(12)：3536-3544.

[14]唐曉艷，李冀，董芬，等.兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎臨床分析[J].中華兒科雜志，2013，51（12）：920-924.

[15]許超宇，朱宇，佳覃瓊，等.210例HIV感染者或艾滋病患者總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)性研究 [J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，29（1）：70-71.

[16]謝靜，邱志峰，韓揚(yáng)，等.HIV/AIDS患者外周血CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)性的多中心研究[J].中華內(nèi)科雜志，2015，54（2）：118-121.

[17]Lee SS，Wong KH.The use of total lymphocyte count(TLC)as an independent criterion for initiating HAART in resource-poor countries[J].JInfect，2005，50(1)：66-67.

[18]Green H，Paul M，Vidal L，et al.Prophylaxis of Pneumocystis pneumonia in immunocompromised non-HIV-infected patients：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Mayo Clin Proc，2007，82(9)：1052-1059.

[19]Fillatre P，Decaux O，Jouneau S，et al.Incidence of Pneumocystis jiroveci Pneumonia among Groups at Risk in HIV-negative Patients[J].Am JMed，2014，127(12)：e11-17.