川楝子的研究進(jìn)展

董慶海，李雅萌，吳福林，王涵，林紅強(qiáng)，劉金平，周柏松

（吉林大學(xué)天然藥物研究中心，長(zhǎng)春 130021）

川楝子（Fructustoosendan）又名金鈴子，為楝科植物川楝（Melia toosendan Sieb.et Zucc）的干燥成熟果實(shí)，生長(zhǎng)在我國(guó)的四川省、湖南省、湖北省、貴州省等地區(qū)，入藥時(shí)以四川省產(chǎn)為道地藥材，故名為川楝子。川楝子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品，具有疏肝理氣、行氣止痛的功效，是我國(guó)傳統(tǒng)的理氣藥材?！侗静菥V目》中記載：“其性味苦寒、有小毒、有酸味、入肝胃小腸經(jīng)。”《中國(guó)藥典》2015年版收載了川楝子，主要功效為疏肝泄熱、行氣止痛、殺蟲(chóng)，適用于肝郁化火、胸脅、脘腹脹痛、疝氣疼痛、蟲(chóng)積腹痛[1]。

1 性狀

川楝子在每年的10月份～11月份，果實(shí)成熟時(shí)采摘，曬干或烘干即得川楝子原藥材。成熟的川楝子果實(shí)呈現(xiàn)類球形，直徑約為2cm～3.2cm，表面呈金黃色至棕黃色，微有光澤，有小的深棕色斑點(diǎn)，氣味特異，味酸、苦[2]。川楝子以個(gè)大、飽滿、外皮金黃、果肉黃白者為佳[3]。

2 化學(xué)成分

川楝子早期化學(xué)成分的研究主要集中在川楝素上，川楝素是一類四環(huán)三萜類化合物，對(duì)于川楝素的提取、分離、鑒定早在20世紀(jì)50年代中期就有報(bào)道。近年來(lái)，從川楝子中陸續(xù)提取、分離出揮發(fā)油類、黃酮類、脂肪酸類、酚酸類、生物堿類和甾體等小分子類化合物。

2.1 楝烷型萜類

圖1 川楝素Figure 1 Toosendanin

川楝素（Toosendanin，TSN）是一類楝烷型四環(huán)三萜化合物，分子式為C30H38O11，分子量為574.60，白色或淡黃色粉末，無(wú)嗅、味苦，易溶于有機(jī)溶劑，不易溶于水。1975年，鐘熾昌等[4]從川楝的樹(shù)皮中提取、分離出了川楝素，并通過(guò)化學(xué)降解和光譜分析初步確定了川楝素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1980年，舒國(guó)欣等[5]通過(guò)分析川楝素的層析特性，結(jié)合標(biāo)記法測(cè)定其放化純度，證實(shí)了川楝素有2個(gè)互變異構(gòu)體，從而對(duì)川楝素的結(jié)構(gòu)式進(jìn)行了修正，最終確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖1）。周英等[6]采用柱色譜法對(duì)氯仿層進(jìn)行分離純化，根據(jù)光譜、核磁數(shù)據(jù)對(duì)分離得到的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，發(fā)現(xiàn)了異川楝素（Iso-toosendanin）（圖 2）。

由圖1可知，川楝素C-28位上游離羥基含有半縮醛基團(tuán)，能夠發(fā)生互變異構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)在衍生物制備及構(gòu)效分析中具有重要意義[7]。

圖2 異川楝素Figure 2 Iso-toosendanin

2.2 檸檬素類

檸檬素類化合物是以三萜類或者具有4，4，8-三甲基-17-呋喃甾類骨架為前體，通過(guò)環(huán)氧化作用或重組演變而成的具有較高生物活性的四環(huán)三萜類物質(zhì)[7]。張瓊等[8]用乙酸乙酯從川楝子中提取了一系列的檸檬苦素類化合物，分離得到3個(gè)檸檬苦素類化合物，根據(jù)核磁共振譜圖鑒定其結(jié)構(gòu)。結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 3種檸檬苦素類化合物結(jié)構(gòu)式Figure 3 3 kinds of limonoids structure

2.3 揮發(fā)油類

川楝子揮發(fā)油成分主要包括有機(jī)酸、醇類、醛酮類、酯類等。川楝子炮制品的揮發(fā)油成分相對(duì)于生品明顯減少[9]。孫毅坤等[10]從川楝子粉末中提取揮發(fā)油，并利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GC-MS）作為分析手段，采用峰面積歸一化法計(jì)算揮發(fā)油中各化學(xué)組分的相對(duì)含量，結(jié)果，從川楝子揮發(fā)油中檢測(cè)并分離出總共61個(gè)峰，鑒定出其中42個(gè)化學(xué)成分，占總量的69%。郭惠等[11]利用石油醚選擇性地提取揮發(fā)油中的脂溶性成分，通過(guò)GC-MS確定了烯烴為脂溶性揮發(fā)油的主要成分，還含有少量的胺類和甾烷類成分。

2.4 黃酮類

李豐等[12]用正丁醇萃取川楝子的提取液，用乙醇-水系統(tǒng)為洗脫劑在D-101大孔吸附樹(shù)脂柱上進(jìn)行梯度洗脫，收集60%～80%乙醇洗脫部分，經(jīng)分離純化后鑒定為山奈酚和大豆苷元。陳敏等[13]從正丁醇中分離提純了高北美圣草素。謝帆等[14]從乙酸乙酯層中分離得到了槲皮素、槲皮苷、異槲皮苷等。宋先亮等[15]利用超聲波法，以50%乙醇為提取溶劑，將提取液濃縮成浸膏后熱水溶解，并以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇連續(xù)萃取分離，將正丁醇萃取物進(jìn)行柱層析純化得到蘆丁和桑色素。

2.5 酚酸類及其衍生物

謝帆等[14]利用硅膠、凝膠柱色譜的分離方法，從川楝子中提取并鑒定了丁香酸、異香草酸、對(duì)羥基苯甲酸。昌軍等[16]從川楝子水溶性成分中分離出2個(gè)新的苯丙三醇苷。

2.6 長(zhǎng)鏈脂肪酸及其衍生物

陳玉等[17]從川楝子中提取得到了5個(gè)化合物，經(jīng)過(guò)波普鑒定確定了其中3個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)，分別為正三十二烷醇、正三十烷酸、正十六烷酸。見(jiàn)圖4、圖5、圖6。

圖4 正三十二烷醇Figure 4 Dotriacontanoic acid

圖5 正三十烷酸Figure 5 Triacontanoic acid

圖6 正十六烷酸Figure 6 Hexadecanoic acid

2.7 甾體類

周英等[6]采用柱色譜法從川楝子乙醇提取物的氯仿萃取層中分離得到了豆甾醇和 -谷甾醇。孫毅坤等[7]從川楝子中分離到了白色結(jié)晶粉末，經(jīng)鑒別該化合物為胡蘿卜苷。

2.8 生物堿

孫毅坤等[7]從川楝子中分離純化得到了咖啡堿。

3 藥理作用

川楝素是川楝子的主要成分，早期關(guān)于川楝子的藥理作用都是圍繞川楝素展開(kāi)的。近年來(lái)，隨著分離分析手段不斷加強(qiáng)，川楝子中更多的化合物被分離、鑒定出來(lái)，關(guān)于川楝子的藥理作用的報(bào)道也日益增加。

3.1 驅(qū)蟲(chóng)作用

川楝素作為驅(qū)蟲(chóng)藥應(yīng)用的歷史悠久，從上世紀(jì)50年代起就成為了臨床常用驅(qū)蛔蟲(chóng)藥的主要成分[18]，其作用機(jī)制為麻痹蛔蟲(chóng)神經(jīng)節(jié)，使蛔蟲(chóng)呈現(xiàn)間歇性痙攣收縮，最終導(dǎo)致蛔蟲(chóng)萎縮、變形死亡[19]。

川楝素不僅可以用作人體驅(qū)蟲(chóng)，還可用于農(nóng)業(yè)驅(qū)蟲(chóng)。從上世紀(jì)80年代初，有許多有關(guān)川楝素抑制青菜蟲(chóng)幼蟲(chóng)、豆莢螟、棉鈴蟲(chóng)、夜蛾及埃及伊蚊等生長(zhǎng)的報(bào)道。張興等[20]發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了川楝素可抑制青菜蟲(chóng)腸中多功能氧化酶（MFO）及脂酶的總活性。楊東升等[21]報(bào)道了川楝素可以抑制家蠅幼蟲(chóng)的生長(zhǎng)發(fā)育及活動(dòng)性，使其個(gè)體變小，延遲化蛹，甚至阻止其化蛹，從而降低種群的增長(zhǎng)率。廖春燕等[22]報(bào)道了川楝素可抑制粘蟲(chóng)幼蟲(chóng)的味覺(jué)感受器，減少害蟲(chóng)取食，從而達(dá)到保護(hù)作物的目的。

3.2 抗肉毒作用

ShiYL等[23～25]報(bào)道，肉毒桿菌毒素是一種作用于膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢的阻遏劑，阻斷神經(jīng)肌肉接頭的信號(hào)傳遞，使肌肉麻痹，嚴(yán)重時(shí)可致死，具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性。在上世紀(jì)80年代，川楝素就被證明對(duì)肉毒素中毒的動(dòng)物有一定的療效，川楝素也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一抗肉毒毒素的天然化合物。王進(jìn)[26]認(rèn)為，川楝素抗肉毒的作用機(jī)制為阻滯肉毒桿菌毒素的轉(zhuǎn)運(yùn)、阻滯毒素與酶解底物SNARE蛋白的接近；作用于突觸前神經(jīng)末梢，選擇性激動(dòng)L型Ca2+通道，引起Ca2+內(nèi)流和胞內(nèi)Ca2+升高，影響受Ca2+依賴的乙酰膽堿（Ach）量子式釋放，進(jìn)而拮抗肉毒素的作用。葉洪金等[27]報(bào)道了川楝素抗肉毒素作用起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)A、B、E3型肉毒素?zé)o明顯的特異性差異，同時(shí)，還具有光譜性。孫健等[28]報(bào)道，川楝素在治療肉毒素過(guò)程中毒副作用大、化療指數(shù)低、安全性差，臨床應(yīng)用價(jià)值不大。

3.3 抗腫瘤作用

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，川楝素具有抑制腫瘤細(xì)胞增生和凋亡的作用，抗腫瘤效果具有廣譜性。ZhangB.等[29]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，川楝素能抑制前列腺癌、人肝癌細(xì)胞、人膠質(zhì)瘤細(xì)胞株、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)其凋亡。王鵬等[30]報(bào)道，川楝素對(duì)P53+和P53型人肝癌細(xì)胞有抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡的作用，且抑制強(qiáng)弱與濃度有關(guān)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果推斷，川楝素可能是通過(guò)非P53依賴途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。王進(jìn)等[31]報(bào)道了川楝素對(duì)人慢性髓系白血病K562細(xì)胞有明顯的抑制作用，抑制機(jī)制可能與其調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Fas、Bcl-2家族成員Bax、Bcl-xl有關(guān)。

3.4 抗病毒作用

YoungHeeJin等[32]報(bào)道了川楝子乙醇提取物能夠抑制甲型流感病毒的侵入，在病毒吸附或感染之前起作用，川楝子作用于甲型流感病毒RNA聚合酶復(fù)合物的PA蛋白，抑制其復(fù)制；還可上調(diào)Mx1蛋白，Mx1蛋白通過(guò)破壞PB2-NP蛋白的相互作用，干擾與核糖核蛋白復(fù)合物組裝，并抑制病毒聚合酶的活性。

3.5 鎮(zhèn)痛作用

紀(jì)青華等[33]報(bào)道了川楝子的不同炮制品均有鎮(zhèn)痛作用。Xie F等[34]報(bào)道，川楝子醇提物有顯著鎮(zhèn)痛作用。

3.6 抗氧化作用

賀亮等[35]報(bào)道，隨著川楝子總黃酮和多糖濃度的增加，對(duì)O2及-OH的清除效率不斷升高，說(shuō)明川楝子總黃酮、多糖具有很好的抗氧化活性。

4 臨床應(yīng)用

4.1 驅(qū)蟲(chóng)

沈映君[36]報(bào)道了利用川楝素片（川楝素25mg/片）驅(qū)蟲(chóng)的情況，在不服用瀉藥的條件下，觀察患者情況，16歲以下兒童2 326例，起效率84.8%；成人687例，起效率74.8%，兒童排蟲(chóng)率高于成人；患者一般在服用后的1h～6h開(kāi)始排蟲(chóng)，24h～48h內(nèi)排蟲(chóng)最多，可維持 3d～4d。

4.2 治療脅痛

脅痛疾病的主要癥狀為一側(cè)或兩側(cè)脅肋部疼痛。川楝子入肝經(jīng)，是脅痛的常用藥，用于膽系病證有較好的療效。范忠華[37]報(bào)道了臨床上使用黃芪桂枝五物湯加減（向黃芪桂枝五物湯中加入澤蘭、元胡、五靈脂、川楝子）治療胸廓綜合征的情況，30例患者，總有效率達(dá)96.67%，療效甚佳。

4.3 治療消化性潰瘍

張順花[38]臨床應(yīng)用加味芍藥甘草湯治療消化性潰瘍（組方中含有川楝子），治療組和對(duì)照組各50例。1個(gè)療程后，經(jīng)電鏡觀察胃粘膜改善情況，治療組有效率達(dá)97%，對(duì)照組有效率為72%，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。

4.4 治療經(jīng)前乳房脹痛

經(jīng)前乳房脹痛是指經(jīng)前乳房、乳頭脹硬癢痛或有硬結(jié)，甚則疼痛可放射至腋窩及肩部，經(jīng)后痛減漸至消失。呂麗華[39]應(yīng)用香芍顆粒治療經(jīng)前乳房脹痛（組方中含川楝子），治療30例患者，顯效率達(dá)86.7%、總有效率達(dá)96.7%；對(duì)照組30例，服用逍遙丸治療，顯效率達(dá)50%、總有效率達(dá)83.3%。經(jīng)臨床證明，治療組安全可靠且未見(jiàn)不良反應(yīng)。

4.5 治療更年期綜合癥

茍凱紅[40]使用香芍顆粒治療更年期綜合癥，組方中含有川楝子。治療組43例，治療3個(gè)月，總有效率達(dá)81.4%；對(duì)照組41例，服用逍遙丸，相同時(shí)間內(nèi)總有效率為70.7%。治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

4.6 治療帶狀皰疹

帶狀皰疹多為肝氣久郁、化火動(dòng)濕、致濕熱釀毒、蘊(yùn)結(jié)肝膽、外滲肌膚所致。郭興旺[41，42]采用予龍膽瀉肝湯與川楝子水煎服，可治療帶狀皰疹時(shí)肋間神經(jīng)痛，效果顯著；用四逆散加川楝子水煎服，可治療肝氣郁結(jié)、行將化熱。沈國(guó)偉等[43]運(yùn)用金鈴子散加味治療45例帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者，藥物組成為川楝子、延胡索、虎杖，以7d為1個(gè)療程，5個(gè)療程后，總有效率達(dá)91%。

張凌宇[44]應(yīng)用五苓散加味治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者，組方中含有川楝子。治療組30例，總有效率達(dá)86.67%；對(duì)照組29例，服用尼美舒利膠囊，總有效率達(dá)58.62%。五苓散療效確切、作用持久。

4.7 治療皮膚病

張陽(yáng)陽(yáng)等[45]報(bào)道了運(yùn)用一貫煎治療皮膚病的情況，一貫煎是由北沙參、麥冬、生地黃、當(dāng)歸、枸杞子、川楝子組成的方劑，有滋養(yǎng)肝腎、疏肝理氣的功效。在臨床應(yīng)用時(shí)，可以將一貫煎加減藥材治療銀屑病、黃褐斑、痤瘡、老年性皮膚瘙癢等癥，效果良好。

李德文[46]應(yīng)用除疥止癢湯治療疥瘡，組方中含有川楝子，以止癢湯擦洗175例患者，痊愈率達(dá)96%，有效率達(dá)100%，效果顯著。

5 小結(jié)與討論

川楝子是我國(guó)傳統(tǒng)的中藥材，在我國(guó)有著悠久的藥用歷史，在上個(gè)世紀(jì)就提取、分離出了有效成分川楝素，并圍繞著川楝素進(jìn)行了一系列有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用、臨床應(yīng)用等方面的研究，并取得進(jìn)展。近年來(lái)，隨著分離、分析手段的進(jìn)步，川楝子中越來(lái)越多的化學(xué)成分被分離出來(lái)，包括有效成分及毒性成分。但是，川楝子的臨床應(yīng)用也面臨著一些困難與問(wèn)題。川楝子的活性成分是川楝素，而它的毒性成分也是川楝素，如何對(duì)川楝素進(jìn)行修飾而降低或消除毒性、如何掌握合適的劑量達(dá)到預(yù)期效果而不產(chǎn)生毒性，都是今后研究的方向。此外，楝科植物除川楝子外還有苦楝子，臨床上常有二者混用的情況。二者有效成分是否相同、臨床上是否可以相互代替使用，也是亟待需要深入研究及解決的問(wèn)題。

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