銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病不穩(wěn)定型心絞痛臨床研究

張萬(wàn)義，蘇燕玲，胡為民

（北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院，北京 102401）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）是指因各種原因?qū)е鹿跔顒?dòng)脈粥樣硬化，或各種原因?qū)е鹿跔顒?dòng)脈不同程度狹窄，引起心肌氧供缺乏，出現(xiàn)以心前區(qū)壓榨樣憋悶、疼痛為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能異常和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是UA發(fā)病的重要機(jī)制之一[2]。UA病情發(fā)展迅速，常因救治不及時(shí)而轉(zhuǎn)為急性心肌梗死（AMI），導(dǎo)致心臟猝死發(fā)生，嚴(yán)重危害患者健康[3]。UA是具有潛在危險(xiǎn)的嚴(yán)重疾病，治療應(yīng)是即刻緩解缺血和預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要治療手段包括抗缺血治療、抗血栓治療和有創(chuàng)治療等。丹參酮ⅡA是中藥丹參的有效提取成分，具有抗血小板聚集、降低血液黏度、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，廣泛應(yīng)用于UA的治療。銀丹心腦通軟膠囊由銀杏葉、丹參、絞股藍(lán)等組方，具有活血、止痛、行氣除脹的功效，能有效緩解UA患者的臨床癥狀，改善因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌缺血[4]。本研究中采用銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療UA，療效顯著?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2007年《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；典型的UA癥狀；發(fā)作時(shí)心電圖有典型的缺血性改變；發(fā)作時(shí)心肌酶檢查可見肌鈣蛋白 T（cTn T）、肌鈣蛋白 I（cTn I）或肌酸激酶同工酶（CK-MB）在正常范圍內(nèi)，并無(wú)典型性心肌急性梗死表現(xiàn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合UA診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)作時(shí)心電圖表現(xiàn)有明顯心肌缺血征象，具體表現(xiàn)為可見2個(gè)肢導(dǎo)或相鄰胸導(dǎo)ST段壓低≥0.05 mV，或表現(xiàn)為相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)T波倒置，或經(jīng)運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)證實(shí)陽(yáng)性，或經(jīng)冠狀動(dòng)脈血管造影證實(shí)有心臟血管部分阻塞；年齡42～80歲；心絞痛發(fā)作頻率不低于3次／周；無(wú)明顯肝腎功能損傷；患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床確診為冠心病穩(wěn)定型心絞痛類型；發(fā)病時(shí)確診為急性心肌梗死；合并重度心律失常、心力衰竭；有嚴(yán)重肝腎功能不全，或出血、栓塞、感染等全身性疾病。

病例選擇與分組：選擇醫(yī)院心血管內(nèi)科2014年1月至2017年1月收治的UA患者179例，按隨機(jī)數(shù)字表表法分為對(duì)照組90例和觀察組89例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均給予冠心病常規(guī)健康教育，低鹽、低脂飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組患者給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括單硝酸異山梨酯緩釋片（每次30 mg，每日1次），酒石酸美托洛爾片（每次25 mg，每日2次），馬來(lái)酸依那普利片（每次10 mg，每日1次），阿司匹林腸溶片（每次100 mg，每日 1次），阿托伐他汀片（每次20 mg，每日 1次）；同時(shí)，給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022558，規(guī)格為每支2 mL∶10 mg）50 mg，加入 0.9% 氯化鈉注射液 250 mL，靜脈滴注，每日1次；心絞痛發(fā)作時(shí)舌下含化硝酸甘油片（每次0.5 mg）。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用銀丹心腦通軟膠囊（貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20027144，規(guī)格為每粒 0.4 g）3 粒 ／次，每日 3 次。高血壓患者根據(jù)血壓情況口服硝苯地平緩釋片（20 mg，每日1次），晨服，以控制血壓；糖尿病患者根據(jù)血糖情況給予二甲雙胍片（每次0.25 g，每日 2次）以控制血糖。兩組療程均為2周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的評(píng)價(jià)方法，以受試患者心電圖改變情況進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。顯效：靜息狀態(tài)下心電圖恢復(fù)正常，無(wú)心絞痛發(fā)作或發(fā)作次數(shù)顯著減少，口服硝酸甘油用量減少80%以上。有效：靜息狀態(tài)下心電圖示連續(xù)2個(gè)導(dǎo)聯(lián)的ST段下降，經(jīng)治療后ST段上升1.5 mm以上，但仍未達(dá)基線水平；或胸部導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達(dá)50%以上；或T波轉(zhuǎn)為直立；心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，口服硝酸甘油用量減少50%以上，但仍小于80%。無(wú)效：靜息心電圖與治療前基本相同，心絞痛發(fā)作次數(shù)未見減少或加重，口服硝酸甘油用量減少小于50%。以前兩者合計(jì)為總有效率。

表1 兩組患者一般資料比較

頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）測(cè)量：所有患者治療前后用彩色超聲診斷儀（美國(guó)通用電氣公司）檢測(cè)雙側(cè)頸動(dòng)脈、雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉處、雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段的IMT，以頸動(dòng)脈 IMT≥1.0 mm、頸總動(dòng)脈分叉 IMT≥1.2 mm為增厚標(biāo)準(zhǔn)，其中增厚≥1.5 mm為粥樣硬化斑塊形成標(biāo)準(zhǔn)，取檢測(cè)位置中最大值。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊最大厚度（Tmax）與最大長(zhǎng)度（Lmax）測(cè)定：用彩色超聲診斷儀分別在縱切面、橫切面上測(cè)量斑塊 Tmax和 Lmax，多發(fā)斑塊者取數(shù)值最大的。

治療2周后，所有患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈采血約8 mL，3 000 r／min離心并分離血清，采用日本7150型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定生化指標(biāo)，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（TGF- β1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用百分率(%)表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。兩組患者治療過(guò)程中肝腎功能未出現(xiàn)明顯異常。對(duì)照組出現(xiàn)5例上腹隱痛及輕度惡心等不適，發(fā)生率為5.56%；觀察組出現(xiàn)3例惡心，發(fā)生率為3.37%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小比較（±s，mm）

表3 兩組患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小比較（±s，mm）

注：與本組治療前比較， P＜0.05。下表同。

組別I M T L max T max對(duì)照組(n=9 0)觀察組(n=8 9)t值P值治療前1.3 1 ± 0.0 9 1.3 0 ± 0.1 1 0.6 6 5 0.5 0 7治療后1.1 8 ± 0.1 5 0.8 2 ± 0.0 7 2 0.5 3 7＜ 0.0 0 1治療前5.8 7 ± 0.3 5 5.7 7 ± 0.3 7 1.8 5 8 0.0 6 5治療后4.8 5 ± 0.7 4 3.9 1 ± 0.3 1 1 1.0 6 2＜ 0.0 0 1治療前3.5 1 ± 0.4 9 3.4 7 ± 0.5 7 0.5 0 4 0.6 1 5治療后2.8 9 ± 1.2 3 1.9 8 ± 0.7 6 5.9 4 2＜ 0.0 0 1

表4 兩組患者 CRP，IL-6，TNF- 及 TGF- 1比較（±s）

表4 兩組患者 CRP，IL-6，TNF- 及 TGF- 1比較（±s）

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3 討論

UA是因炎癥等多種不同因素致冠狀動(dòng)脈內(nèi)已有粥樣斑塊突然破裂和局部潰瘍形成，導(dǎo)致局灶性血小板聚集，形成大小不等的血栓，引起冠狀動(dòng)脈供血不足。其發(fā)生機(jī)制主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞正常功能出現(xiàn)障礙，冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊出現(xiàn)破裂，導(dǎo)致血小板聚集，釋放與凝血相關(guān)的血小板活化因子，從而形成血栓，引起冠狀動(dòng)脈管腔不同程度狹窄，導(dǎo)致供血不足[7-8]。研究顯示，炎性反應(yīng)，特別是多種炎性細(xì)胞因子在UA的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，冠心病動(dòng)脈粥樣硬化的形成就是在多種炎性因子參與下的慢性隱匿性的炎性反應(yīng)[9-10]。TNF-α是由單核、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，在炎性反應(yīng)的啟動(dòng)、維持中發(fā)揮重要作用。IL-6又稱為前炎性細(xì)胞因子，在各種炎性細(xì)胞因子的分泌過(guò)程中起開關(guān)作用。TGF-β1可特異性激活巨噬細(xì)胞和氧自由基，誘導(dǎo)組織相容性抗原產(chǎn)生，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生。因此，積極控制UA發(fā)病過(guò)程中的炎性反應(yīng)是治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死等急性冠脈綜合征的重要策略[11]。動(dòng)脈粥樣硬化屬全身性疾病，與冠心病和頸動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。因此，檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小可作為預(yù)測(cè)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，最新公布的中國(guó)高血壓防治指南中已將頸動(dòng)脈IMT≥0.9 mm作為高血壓病引起靶器官損害的重要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之一[12-13]。

UA屬中醫(yī)“胸痹心痛病”范疇，由痰濁、氣滯、水飲、瘀血等病理因素阻于胸脈，痹阻胸陽(yáng)，胸陽(yáng)不振，氣滯血阻，發(fā)為胸悶、心悸、氣短癥狀，甚至胸痛難耐[14-16]。銀丹心腦通軟膠囊由銀杏葉、丹參、冰片、田三七、生山楂、絞股藍(lán)、燈盞細(xì)辛等組方，具有活血、行氣、止痛的功效，主要用于氣滯血瘀引起的胸痛、胸悶、心悸、氣短等。銀杏葉的主要提取物銀杏葉黃酮具有顯著的抗氧化作用，能顯著減少自由基的產(chǎn)生，有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化性病變，減輕炎性反應(yīng)[17]。燈盞、細(xì)辛、絞股藍(lán)中含有的黃酮類、皂苷類、甾醇類等有效成分可顯著抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊，也可明顯減輕炎性反應(yīng)中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、IL-6、同型半胱氨酸（Hcy）等炎性細(xì)胞因子的分泌，減輕炎性反應(yīng)[18]。丹參酮ⅡA磺酸鈉能顯著阻斷纖維蛋白原形成，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化，緩解冠心病的病理變化[19]。同時(shí)，丹參酮ⅡA磺酸鈉具有顯著抗氧化、抗氧自由基、防治心肌缺血-再灌注損傷的作用，并抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如抑制TNF-α、人白細(xì)胞分化抗原 40（CD40）、纖維蛋白原（Fib）、金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）等表達(dá)，從而抑制炎性細(xì)胞活化及趨化因子、炎性細(xì)胞因子表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥能顯著改善UA患者的臨床癥狀，療效確切。兩組患者治療前頸動(dòng)脈IMT已呈不同程度增厚表現(xiàn)，且超過(guò)0.9 mm，同時(shí)出現(xiàn)大小不等的頸動(dòng)脈粥樣斑塊，提示UA已存在不同程度靶器官受損。治療后，觀察組頸動(dòng)脈IMT有明顯下降趨勢(shì)，且動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小明顯變小，提示聯(lián)合用藥能有效降低動(dòng)脈粥樣硬化程度。兩者聯(lián)合應(yīng)用能顯著降低UA患者血清中炎性因子IL-6，TNF-α及TGF-β1水平，降低炎性微狀態(tài)敏感指標(biāo)CRP水平，提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用可顯著減輕UA患者炎性反應(yīng)，從而發(fā)揮保護(hù)作用。這與文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道結(jié)果基本一致。但本研究中未對(duì)聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用銀丹心腦通軟膠囊、丹參酮ⅡA磺酸鈉的療效進(jìn)行比較，后續(xù)需要進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療UA療效顯著，能顯著改善動(dòng)脈粥樣硬化程度，減輕因粥樣硬化所致炎癥狀態(tài)，不良反應(yīng)少，值得推廣。

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