基于腦成像技術(shù)探討針刺治療功能性消化不良的腦區(qū)響應(yīng)機(jī)制

趙映 王亞楠 龍濤 張璞玥 胡幼平 陳媛

成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院（成都 610075）

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）［1］是一組常見(jiàn)的功能性胃腸道疾病，一種無(wú)明確器質(zhì)性病因的胃腸道功能性疾病。造成FD的病因目前尚未完全闡明，胃動(dòng)力異常和內(nèi)臟高敏感性是FD發(fā)病機(jī)制中最重要的環(huán)節(jié)［2］。

FD的發(fā)病率大約為20%～25%，在亞洲的比例為8%～23%，嚴(yán)重影響了患者的工作、學(xué)習(xí)和生活，對(duì)FD的研究值得高度重視。其中樞機(jī)制研究主要來(lái)自于腦功能性成像，包括功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）、腦磁圖等，其中基于fMRI和PET應(yīng)用的相關(guān)研究較為廣泛，本文將從fMRI和PET兩個(gè)方面來(lái)論述針刺治療FD的可行性及其中樞機(jī)制。

1 FD疾病的腦功能成像研究進(jìn)展

1.1基于fMRI研究FD的中樞響應(yīng)特征

1.1.1以fMRI技術(shù)研究FD腦結(jié)構(gòu)異常fMRI是二十世紀(jì)九十年代以來(lái)影像學(xué)的一項(xiàng)新發(fā)展，目前在國(guó)外已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，已涉及到了科學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域。ZENG等［3］以fMRI方法研究發(fā)現(xiàn)與健康受試者（healthy subjects，HS）相比，F(xiàn)D患者的灰質(zhì)密度（gray matter density，GMD）在雙側(cè)前中央腦回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）和中扣帶皮層（middle cingulate cortex，MCC）、左眶額葉皮層和右腦島均有下降。在同源處理網(wǎng)絡(luò)區(qū)域中，F(xiàn)D患者的區(qū)域GMD與HS的差異顯著，而心理因素可能是影響FD患者區(qū)域腦結(jié)構(gòu)的重要因素之一。

NAN等［4］關(guān)注FD患者腦結(jié)構(gòu)改變，證明了與HS相比，F(xiàn)D患者的右側(cè)后腦島/上顳葉、右側(cè)下額葉和左側(cè)中扣帶回GMD顯著下降。內(nèi)囊后肢、外囊的分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）增加。外囊及右側(cè)后腦島/上顳葉等腦區(qū)的結(jié)構(gòu)變化是FD與HS腦結(jié)構(gòu)差異的重要體現(xiàn)，這將為探索治療FD的大腦有效靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。LIU等［5］通過(guò)fMRI比較FD患者的皮質(zhì)厚度和皮質(zhì)下體積與HS的潛在差異，發(fā)現(xiàn)FD患者的大腦區(qū)域包括感覺(jué)知覺(jué)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合、疼痛調(diào)節(jié)、情感和認(rèn)知控制等功能區(qū)域有結(jié)構(gòu)異常。

也有研究采用靜息狀態(tài)下的fMRI掃描監(jiān)測(cè)FD患者與HS之間存在顯著的差異［6］，通過(guò)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者背內(nèi)側(cè)前額葉皮層、扣帶皮層與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而MCC、眶額葉皮層、腦島、顳極和FD病程之間呈正相關(guān)。

1.1.2以fMRI技術(shù)研究FD腦功能異常FD中樞響應(yīng)機(jī)制的腦功能連接的變化是國(guó)外近年來(lái)研究趨勢(shì)，ZHOU等［7］運(yùn)用分?jǐn)?shù)低頻振蕩振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF）分析方法發(fā)現(xiàn)FD患者存在大腦自發(fā)活動(dòng)的異常，其中，右側(cè)島葉功能活動(dòng)異常是FD患者中樞功能變化的重要特征。FD患者右側(cè)島葉的fALFF值增高與癥狀的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。MAO等［8］關(guān)注FD患者整個(gè)大腦的靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)異常，發(fā)現(xiàn)異常的腦功能連接主要分布在邊緣或旁腦系統(tǒng)、前額皮質(zhì)、顳頂葉區(qū)域和視覺(jué)皮層。此外有學(xué)者［9］研究FD患者半腦間的功能連接發(fā)現(xiàn)FD患者在腦島、前額葉以及丘腦等腦區(qū)均出現(xiàn)了半腦間功能連接度的增強(qiáng)。

2014年的研究發(fā)現(xiàn)ACC和丘腦與FD的嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性，在FD的疾病過(guò)程中，ACC和丘腦的功能異?？赡馨l(fā)生［10］。

1.2基于PET研究FD的中樞響應(yīng)特征從腦組織的代謝組學(xué)上來(lái)看，F(xiàn)D患者存在顯著的腦葡萄糖代謝異常。ZENG等［13］以腦氟-18氟脫氧葡萄糖示蹤的PET技術(shù)發(fā)現(xiàn)FD患者存在顯著的腦葡萄糖代謝增加，尤其是穩(wěn)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。ACC、島葉、丘腦、下丘腦可能與FD嚴(yán)重程度相關(guān)，其功能活動(dòng)異常是FD患者中樞功能變化的重要特征，可作為針刺治療FD經(jīng)穴效應(yīng)特異性研究的潛在靶點(diǎn)腦區(qū)。NAN等［12］基于PET發(fā)現(xiàn)FD患者在多個(gè)區(qū)域的葡萄糖代謝水平增高，無(wú)焦慮或抑郁癥狀的FD患者在腦島、ACC、MCC和中額葉皮質(zhì)中也表現(xiàn)出增加的糖代謝。腦糖代謝可能處于心理脆弱性的惡性循環(huán)中，繼而胃腸癥狀增加。

LY等［13］采用PET驗(yàn)證FD的異常腦區(qū)活動(dòng)與那些神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，F(xiàn)D患者在涉及內(nèi)臟痛覺(jué)的腦區(qū)以及食物攝入量的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和享樂(lè)調(diào)節(jié)中具有顯著更高的大麻素1（cannabinoid-1，CB 1）受體敏感性，他們認(rèn)為，在FD之前的一些區(qū)域的異常大腦活動(dòng)，可能是由于持續(xù)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能障礙，認(rèn)為它是治療的潛在新靶點(diǎn)。

2 針刺治療FD中樞效應(yīng)機(jī)制的腦功能影像學(xué)研究進(jìn)展

國(guó)際上對(duì)針灸治療FD中樞相應(yīng)特征仍然是極具吸引力的熱點(diǎn)。除了對(duì)針刺的研究，也有研究探討針刺法與灸法治療FD的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組均能改善FD患者癥狀，其中與艾灸組相比，針刺組上腹痛，早飽，上腹燒傷均有明顯改善［14］。從FD的中樞響應(yīng)機(jī)制中的腦功能連接變化這個(gè)研究趨勢(shì)上來(lái)看，2015年FANG等［15］發(fā)現(xiàn)針刺后FD患者的腦功能連通性發(fā)生了變化，他們選擇了一組感興趣的區(qū)域（regions of interest，ROI）觀察，針刺后FD患者的腦功能連接性降低。ROI與相應(yīng)疾病靶點(diǎn)之間的連接性在針刺治療后均有顯著改善，但右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉，海馬及右側(cè)下頂葉除外。

人體腦功能網(wǎng)絡(luò)分為默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)和任務(wù)功能網(wǎng)絡(luò)兩部分，針刺可以糾正腦網(wǎng)絡(luò)功能失衡。FANG等［16］采用fMRI發(fā)現(xiàn)在針刺后，F(xiàn)D患者的每一個(gè)體素的局部連接程度和基于一組種子點(diǎn)的功能連接降低，F(xiàn)D患者胃動(dòng)力和氣體的影像學(xué)指標(biāo)接近正常水平。針灸改善了FD的腦網(wǎng)絡(luò)，包括注意力、情緒、認(rèn)知、控制和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，它與針灸治療緩解臨床癥狀、增強(qiáng)胃動(dòng)力、提高胃泌素水平是一致的，這可能是針刺改治療胃腸道癥狀的中樞機(jī)制。

NAN等［17］采用多元模式分析發(fā)現(xiàn)，異常的大腦功能連接主要位于邊緣系統(tǒng)、前額葉皮層、顳頂區(qū)和視覺(jué)皮層內(nèi)或跨邊緣系統(tǒng)。改變的大腦功能連接的有效性反映了FD的疾病病理生理學(xué)，這些異常的功能連接可能受FD臨床嚴(yán)重程度影響。

針灸也可以特異性激活大腦皮質(zhì)特定功能區(qū)域，胡偉［18］等通過(guò)fMRI發(fā)現(xiàn)，針刺足三里時(shí)可明顯激活下丘腦及海馬等區(qū)域，針刺后血清胃泌素的分泌受到抑制，由此推斷針刺穴位-經(jīng)絡(luò)-中樞-臟腑的作用路徑的存在。2014年有研究［19］在fMRI掃描下對(duì)FD和HS患者進(jìn)行足三里針刺治療后的腦反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。與HS相比，F(xiàn)D的病人在右上側(cè)腦回中出現(xiàn)了fMRI信號(hào)的減少，雙側(cè)枕骨，雙側(cè)枕骨，雙側(cè)顳部，雙側(cè)顳下回，右下丘腦，左丘腦等腦區(qū)的fMRI的增加。針刺能改善FD患者的癥狀和情緒，針刺治療后，F(xiàn)D癥狀相關(guān)腦區(qū)在針刺后的中樞調(diào)節(jié)模式似乎不是特異性的。

ZENG等［20］采用PET-CT以探討針刺和假針刺誘發(fā)的腦糖代謝變化的差異，研究腦反應(yīng)與臨床療效之間可能的相關(guān)性。針刺治療具有非特異性，對(duì)FD療效優(yōu)于假針刺。針刺較假針刺更廣泛和顯著地降低了腦糖代謝。與假針刺組相比，針刺組腦島、ACC、前額葉皮質(zhì)、下丘腦、海馬旁回、顳極等均出現(xiàn)失活，針刺治療不僅能影響軀體感覺(jué)和內(nèi)臟感覺(jué)的共同通路活動(dòng)而且還可能影響全身感覺(jué)和內(nèi)臟感覺(jué)的共同通路，以此消除疼痛，情緒和內(nèi)臟感覺(jué)，緩解癥狀。

另外有研究［21］功能狀態(tài)與針刺療效之間的關(guān)系，觀察針刺FD與HS足三里穴引起的不同腦反應(yīng)，與HS相比，F(xiàn)D患者的右前扣帶皮質(zhì)，右內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，右眶額葉皮質(zhì)，左上枕回和右側(cè)楔骨fMRI信號(hào)減少。此外，右腦島，右中央后回和右上角旁回存在fMRI信號(hào)增加，據(jù)此推測(cè)功能狀態(tài)是針灸療效研究的關(guān)鍵因素。李政杰等［24］發(fā)現(xiàn)針刺治療可改善FD患者癥狀和情緒狀態(tài)，累積針刺治療后，即時(shí)針刺足三里對(duì)FD患者病情相關(guān)靶向腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用可能不具有特異性。有趣的是針刺和艾灸同一穴位時(shí)的腦功能響應(yīng)具有明顯差異［23］。

此外從穴位特異性的中樞響應(yīng)特征的研究上來(lái)看，KO等［24］通過(guò)fMRI技術(shù)來(lái)探討與假針刺相比較，針刺治療FD的療效及機(jī)制，證實(shí)了針刺組有一定比例的患者有一定的癥狀緩解，驗(yàn)證了針灸的具體療效。陳媛等［25］同樣采用fMRI技術(shù)，探索不同用穴方案針刺治療FD患者的腦功能變化，發(fā)現(xiàn)不同用穴方案如胃俞募配穴、單用中脘穴、單用胃俞穴等，均可影響FD患者腦功能活動(dòng)，其中相對(duì)于單用中脘穴、單用胃俞穴，胃俞募配穴針刺更能集中地影響FD患者的邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的功能活動(dòng)。腦島的調(diào)節(jié)，可能是胃俞募配穴治療FD的重要機(jī)制。有趣的是，除了對(duì)中樞機(jī)制探討，2018年湯凈等［26］通過(guò)體表穴位神經(jīng)調(diào)控刺激患者足三里和內(nèi)關(guān)穴發(fā)現(xiàn)可以改善患者的胃容性，降低內(nèi)臟高敏性，推斷針灸可能是通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)來(lái)治療FD的。

3 討論與展望

FD的發(fā)病率日趨增高，對(duì)FD的深入探索，可為廣大患者減輕負(fù)擔(dān)，帶來(lái)福音。針刺是一種不同于藥物、手術(shù)的傳統(tǒng)療法，目前針刺在國(guó)際上越來(lái)越多被接受為FD的替代療法，過(guò)去10年，大量臨床試驗(yàn)證明了針刺對(duì)改善胃腸癥狀以及胃腸動(dòng)力等的有效性，盡管針灸未能增加血漿胃動(dòng)素濃度，但是針刺治療FD是可行的，針灸能有效緩解FD癥狀和改善生活質(zhì)量，沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件［27］。

目前針刺的治療FD的中樞響應(yīng)機(jī)制還未明確。在FD腦功能影像學(xué)蓬勃發(fā)展的基礎(chǔ)上對(duì)針刺治療FD的中樞機(jī)制進(jìn)行深入探討，針灸可以特異性激活大腦皮質(zhì)特定功能區(qū)域，腦島、ACC、MCC、丘腦、小腦是與FD病情密切相關(guān)的核心腦區(qū)。針刺的大部分臨床療效是中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，在幾乎所有的報(bào)道中，不論研究方式和分析方法都可以發(fā)現(xiàn)腦島、ACC、丘腦和下丘腦的激活。

腦功能影像學(xué)的發(fā)展逐步揭示FD病理基礎(chǔ)，有研究檢索了近5年針灸治療FD的文獻(xiàn)，總結(jié)認(rèn)為針刺治療FD是多發(fā)性的，調(diào)整腦腸軸的功能是重要的機(jī)制之一［28］。隨著腦腸軸概念提出，F(xiàn)D的中樞機(jī)制研究也得到了越來(lái)越多的關(guān)注。在2017年報(bào)道中越來(lái)越多的證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)在FD的發(fā)展和維持中起著至關(guān)重要的作用。特別是中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)［29］，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在疼痛和情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

腦功能影像學(xué)目前對(duì)FD的中樞響應(yīng)特征研究很多，涉及到大腦結(jié)構(gòu)變化的研究相對(duì)較少，今后的研究方向可再深入。最近有一個(gè)非常有意思的試驗(yàn)，多層次，更加深入的研究針刺對(duì)FD的影響，該試驗(yàn)的重點(diǎn)是通過(guò)隨機(jī)對(duì)照功能性腦部影像學(xué)檢查來(lái)研究受針刺得氣影響，對(duì)FD的長(zhǎng)期療效影響可能的中心機(jī)制，旨在重新確定針灸的長(zhǎng)效作用［30］。探討針刺得氣對(duì)FD長(zhǎng)期療效影響確實(shí)是一個(gè)值得重視的研究方向。

另外許多試驗(yàn)結(jié)論來(lái)自于小樣本試驗(yàn)，并不能被認(rèn)為是相關(guān)研究的科學(xué)性嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)果，盡管針灸療法對(duì)FD的有效性已得到認(rèn)可，但現(xiàn)有報(bào)告仍具有矛盾性，迄今尚未提供有力的證據(jù)。今后FD相關(guān)功能影像學(xué)研究應(yīng)完善為相應(yīng)的大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期得到更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論。