針刺鎮(zhèn)痛對抗抑郁的研究

王程婷,趙琦,李琛,陳曉鷗,杜宇征

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針刺鎮(zhèn)痛對抗抑郁的研究

王程婷1,趙琦2,李琛2,陳曉鷗2,杜宇征2

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300193)

該文立足于疼痛與抑郁可能的共同機制,通過檢索并挑選出近10年內(nèi)有關(guān)針刺治療疼痛與抑郁的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究報道,闡明針刺可以從多方面抑制疼痛從而改善抑郁情緒,期望針刺能成為一種綠色、安全的替代療法,減少藥物的毒副反應(yīng),可以推廣并應(yīng)用在臨床治療中。

針刺;疼痛;抑郁;針刺鎮(zhèn)痛

針刺治療疼痛性疾病,以其療效佳、操作簡便、不良反應(yīng)小而應(yīng)用廣泛[1-3],在1996年世界衛(wèi)生組織意大利米蘭會議推薦針刺適應(yīng)證中,疼痛類疾病甚至高達1/2。疼痛的定義是一種包含感覺、情緒和認(rèn)知的多維度組分的主觀體驗[4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[5],慢性疼痛患者伴發(fā)重度抑郁的平均發(fā)生率在52%,抑郁癥患者伴發(fā)疼痛的平均發(fā)生率為65%。疼痛和抑郁常常相互伴隨與影響[6-8]。疼痛可引發(fā)各種軀體與精神緊張,增加罹患抑郁的風(fēng)險,而抑郁障礙伴隨的軀體癥狀中也以疼痛為主。隨著研究的深入,越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)疼痛與抑郁之間密不可分,而針刺鎮(zhèn)痛的發(fā)展,也許又將開辟一條抗抑郁的新道路。

1 疼痛與抑郁的共同機制

1.1 HPA軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic- pituitary-adrenal axis,HPA)的作用是整合疼痛、記憶及情緒體驗,常在機體感受壓力時和/或抑郁發(fā)作時被激活[9]。

研究表明,早期生活壓力與HPA軸的長期反應(yīng)改變有關(guān),包括減少糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)結(jié)合,削弱負反饋的敏感性,增加中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)水平,升高促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropin,ACTH)和皮質(zhì)酮應(yīng)激反應(yīng)(corticostrone,CS)[10]。生理水平下,增加的糖皮質(zhì)激素能夠加強海馬對于HPA軸的抑制作用。而長期壓力下可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平(glucocorticoid,GC)升高,損害海馬神經(jīng)元,減少了神經(jīng)的再生,HPA軸呈脫抑制狀態(tài),皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)等應(yīng)激激素水平持續(xù)性升高,此過程被認(rèn)為是應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的生理生化機制[11],同時對于慢性疼痛患者,疼痛作為一種持續(xù)的壓力源,導(dǎo)致機體處于應(yīng)激狀態(tài),血糖的升高導(dǎo)致了糖皮質(zhì)激素受體(GR)的脫敏,從而中斷了其對HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)。另外促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)在調(diào)節(jié)5羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)能系統(tǒng)起著關(guān)鍵作用,GR與GC結(jié)合后能夠調(diào)節(jié)CRF基因轉(zhuǎn)錄,使5-HT、NE受體敏感性下降,導(dǎo)致抑郁發(fā)作[12]。由此可見,HPA軸功能的紊亂也可能是抑郁和疼痛共病性的原因之一。

另外,有研究發(fā)現(xiàn),HPA激素升高與慢性應(yīng)激型大鼠的抑郁和焦慮行為的顯著增加有關(guān),而電針可能通過調(diào)整垂體ACTH、腎上腺CORT的過度分泌,或是通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的CRH來改善大鼠的疼痛和抑郁行為[13]。針刺還可抑制大鼠皮質(zhì)酮的分泌,從而減輕疼痛和抑郁樣行為[14]。

1.2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

單胺系統(tǒng)對壓力、情感和傷害感受的調(diào)制關(guān)系具有很好的識別作用,因此可能是壓力與疼痛的調(diào)停者[15]。5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)即是大腦和髓質(zhì)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的一部分,調(diào)控痛覺的形成,也均參與了抑郁癥的發(fā)生。另外多巴胺(dopamine,DA)和兒茶酚胺(catecholamine,CA)也參與了痛覺形成,誘發(fā)抑郁的過程。

NE通路主要涉及抑郁的情緒,如冷漠、興趣缺失、睡眠規(guī)律紊亂、精力缺失、認(rèn)知功能障礙等,一項臨床研究證明,混合使用電針和米那普侖可以增強鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏脊髓腎上腺素能系統(tǒng)的激活與脊髓a2-腎上腺素受體,并延長鎮(zhèn)痛時間,從而抑制抑郁的發(fā)生[16]。電針足三里和上巨虛可直接激活NE,促其參與痛覺調(diào)制[17]。

5-HT系統(tǒng)主要參與情緒調(diào)節(jié)、認(rèn)知功能(學(xué)習(xí)和記憶)、食欲和睡眠。5-HT和CA的異常分泌,經(jīng)過投射到脊髓的脊髓神經(jīng)元,引起痛覺過敏,而電針通過激活脊髓神經(jīng)元,可以抑制有害物質(zhì)和痛覺過敏的傳遞[18]。在慢性輕度抑郁大鼠中,電針能提高海馬中5-HT的含量,改善抑郁行為[19]。

中腦邊緣多巴胺能激活可產(chǎn)生痛覺消失,與獎賞系統(tǒng)有關(guān)的富含多巴胺(DA)的中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)功能損害可導(dǎo)致痛覺敏感,激活可產(chǎn)生痛覺消失。長期應(yīng)激可導(dǎo)致DA的失衡,從而產(chǎn)生抑郁癥狀,其機制可能與環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)水平增加有關(guān),應(yīng)激刺激伏核CREB,其活性通過D1和D2介導(dǎo)表達CREB可減弱獎賞效應(yīng),進而促進快感缺失[20]。在慢性偏頭痛大鼠中,電針可增加前額葉5-HT和DA的水平,逆轉(zhuǎn)疼痛并抑制抑郁的發(fā)作[21]。

德國一項研究表明兒茶酚胺(CA)的催化酶----兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O- methyltransfer- ase,COMT),與疼痛有關(guān),抑郁癥狀可以調(diào)節(jié)COMT基因多態(tài)性對疼痛的影響,因此成功的疼痛管理可能改善抑郁癥狀[22]。

1.3 炎癥因子和色氨酸

大量研究表明炎癥反應(yīng)可以引起疼痛和抑郁,炎癥誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛和抑郁共病并不僅僅是巧合。炎癥信號可通過血腦屏障作用于與抑郁相關(guān)的病理生理功能區(qū),引起包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和神經(jīng)可塑性的變化[23-24]。

G蛋白耦聯(lián)受體激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2,GRK2)可以調(diào)節(jié)脊髓膠質(zhì)細胞的過度激活來減少其促炎細胞因子的釋放,從而進一步減少疼痛敏感性的增加[25]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者單核粒細胞中的GRK2表達低于正常對照組人群,抗抑郁治療能夠逆轉(zhuǎn)這種情況并且增加GRK2表達,對抗抑郁反應(yīng)欠佳的抑郁患者GRK2表達也較低[26]。長期電針治療對CFA誘導(dǎo)的低水平脊髓GRK2的小鼠有明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[27]。

色氨酸(tryptophan,TRY)代謝有2條主要途徑,其中一條是合成5-HT,另外一條是合成犬尿素(kynurenine,KYN),而KYN又有2條代謝途徑,一條為犬尿素羥化酶將其代謝為3-羥基犬尿氨酸,進一步代謝為3-羥基-2-氨基苯甲酸和喹啉酸(quinaldinic, QUIN);另外一條為犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶將其代謝為犬尿酸(kynurenic acid,KYNA)[28]。慢性疼痛誘發(fā)促炎細胞因子的升高,導(dǎo)致TRY向KYN轉(zhuǎn)化增加,而向5-HT轉(zhuǎn)化減少,而QUIN激活氧化應(yīng)激通路,加重炎癥反應(yīng),加速與疼痛和抑郁相關(guān)的神經(jīng)元變性[29];QUIN可能導(dǎo)致g-氨基丁酸(g-aminobutyric acid,GABA)的減少,這是一種參與增加慢性疼痛敏感性和抑郁發(fā)生的神經(jīng)遞質(zhì)[30];另外QUIN導(dǎo)致一些神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如BDNF)的減少,而這些神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少與疼痛和抑郁相關(guān)的神經(jīng)元有關(guān)[31]。針灸通過調(diào)節(jié)大腦中的TRY、KYN和DA代謝,在小鼠慢性炎癥相關(guān)的抑郁樣行為中發(fā)揮了抗抑郁的作用[32]。電針刺激增加神經(jīng)遞質(zhì)的水平(5-羥色胺,谷氨酸和g-氨基丁酸)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子蛋白水平及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子相關(guān)蛋白,促進神經(jīng)再生,而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[33]。

綜上所述,本文歸納了疼痛與抑郁可能存在共同的病理基礎(chǔ),當(dāng)然不能排除另外的假說,如疼痛-焦慮、抑郁,焦慮或抑郁是慢性疼痛體驗的直接后果;焦慮、抑郁-疼痛,慢性疼痛是焦慮或抑郁的軀體癥狀;疼痛-中介因素-焦慮、抑郁,慢性疼痛本身并不是發(fā)生焦慮或抑郁的充分條件,而是由與某相關(guān)的一些認(rèn)知行為來介導(dǎo);疼痛-焦慮或抑郁-更多的疼痛,疼痛與焦慮或者抑郁是一種相輔相成互相推進的關(guān)系,一旦疼痛出現(xiàn)后合并存在的焦慮或抑郁會明顯地影響其隨后的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等[34]。不過隨著科學(xué)家們對疼痛不斷地深入研究和醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,對疼痛治療的考慮也應(yīng)從單一病理因素到“疼痛-情緒-認(rèn)知”過渡,那么從多維度調(diào)控疼痛時,必定會關(guān)注到抑郁情緒。經(jīng)過長期的臨床和實驗證明,針灸具有明確的鎮(zhèn)痛作用,優(yōu)勢明顯[35-37],并且針灸能夠從多通道有效調(diào)節(jié)情緒變化和認(rèn)知功能障礙[38-39],而且初步研究發(fā)現(xiàn)針灸對疼痛誘發(fā)的情緒有積極的干預(yù)作用。未來減輕疼痛抗抑郁的針刺療法還需要更多研究文獻,為針刺成為和/或代替藥物的一種治療方法,提供數(shù)據(jù)支持。

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Study on Acupuncture Analgesia for Anti-depression

-1,2,2,-2,-2.

1.,300193,; 2.,300193,

This article is based on the possible common mechanism of pain and depression. Recent 10 years’ reports on basic and clinical studies related to acupuncture treatment for pain and depression have been retrieved to explain that acupuncture can stop pain from many aspects to relieve depression. It is hoped that acupuncture can become a green and safe alternative therapy, reduce the toxic side-effects of drugs, and be popularized and applied to clinical treatment.

Acupuncture; Pain; Depression; Acupuncture analgesia

1005-0957(2018)02-0244-04

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2018.02.0244

國家中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(201507001);國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(JDZX2012151,JDZX2015021);天津市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題(2015083);國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃項目(2012CB518505)

王程婷(1991—),女,2015級碩士生,Email:1545463812@qq.com

杜宇征(1965—),男,主任醫(yī)師,碩士,Email:drduyuzheng@163.com

2017-08-30