視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞研究進(jìn)展

唐同心 杜允宏

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院眼科，山東 泰安 271000)

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)是因視網(wǎng)膜靜脈阻塞導(dǎo)致的一系列視網(wǎng)膜病理生理改變，從而引起相關(guān)眼部癥狀，包括靜脈擴(kuò)張迂曲、對(duì)應(yīng)網(wǎng)膜區(qū)域水腫、滲出、出血，甚至缺血缺氧形成網(wǎng)膜新生血管及機(jī)化牽拉網(wǎng)膜等眼部并發(fā)癥。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查對(duì)BRVO的人群發(fā)病狀態(tài)提供指導(dǎo)；相關(guān)發(fā)病機(jī)制及診斷是疾病發(fā)現(xiàn)與早期治療的關(guān)鍵因素；而B(niǎo)RVO的治療，尤其是抗VEGF藥物的研究、發(fā)展及臨床應(yīng)用，為BRVO的并發(fā)癥提供了解決方案。

1 流行病學(xué)

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(ME-BRVO)是一種較常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，可引起嚴(yán)重的視力障礙。BRVO在人群中的患病率為0.32%，而男性比女性更容易患病[1]。Rogers等[2]結(jié)合了美國(guó)、歐洲、亞洲及澳大利亞的大量研究數(shù)據(jù)(n=68 751)發(fā)現(xiàn)RVO的年齡及性別標(biāo)準(zhǔn)化患病率為5.20‰，而其中BRVO的患病率為4.42‰(95% CI 3.65～5.19)，在不同種族及地域間的患病率并無(wú)顯著差別。盡管在既往的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、血脂異常、心血管疾病及開(kāi)角性青光眼因素與RVO的發(fā)病相關(guān)聯(lián)[3]，但近期的古登堡健康研究(GHS)(n=15 010)發(fā)現(xiàn)BRVO的患病率隨著年齡的增加而增加，且在眾多既往通常認(rèn)為的高危發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素中，僅發(fā)現(xiàn)高血壓(95%CI=1.27～5.70)及心房顫動(dòng)(95%CI=1.24～9.12)與其發(fā)病存在顯著關(guān)聯(lián)(P<0.05)[4]。近期的澳大利亞國(guó)民眼健康調(diào)查(n=3098)發(fā)現(xiàn)BRVO的發(fā)病率為0.72%，研究結(jié)果顯示年齡因素與糖尿病的發(fā)生與RVO的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)[5]。Cheung N等[6]發(fā)現(xiàn)了RVO的發(fā)病與高齡及腎功能不全之間的相關(guān)性。Beijing Eye Study的BRVO調(diào)查結(jié)果顯示BRVO在中國(guó)的人群發(fā)病率為4.67‰(95%CI=2.48～6.85)。我國(guó)的RVO流行病學(xué)研究尚局限于省地級(jí)市，目前仍有待于更大數(shù)據(jù)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。

2 機(jī)制與病因

BRVO的特點(diǎn)是局部視網(wǎng)膜增厚或沿視網(wǎng)膜血管的出血，而在出血處常伴隨有異常口徑或充血的靜脈。在絕大多數(shù)病例中，BRVO發(fā)生在動(dòng)靜脈交叉處，動(dòng)脈位于靜脈的前部[7]。Jefferies P觀(guān)察到動(dòng)靜脈交叉處的靜脈突然改變了方向，在動(dòng)脈下方通過(guò)，而與動(dòng)脈接觸點(diǎn)相對(duì)的靜脈基底膜處產(chǎn)生局灶性的分層，且部分動(dòng)靜脈交叉處的靜脈腔局灶性縮小。相反，靜脈動(dòng)脈交叉則未見(jiàn)靜脈偏離、局灶性基底膜分層或局灶性狹窄。盡管兩種類(lèi)型的交叉均發(fā)現(xiàn)有共同的外膜鞘，但引起靜脈阻塞發(fā)病上卻產(chǎn)生顯著不同的結(jié)果。目前RVO的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，這可能是由于三種系統(tǒng)改變(稱(chēng)為Virchow三位一體)的共同作用所致：血流動(dòng)力學(xué)改變(靜脈停滯)、血管壁退變和血液高凝狀態(tài)[8]。

2.1 血管壁退行性改變

由于動(dòng)靜脈交叉處的動(dòng)靜脈共用一個(gè)外膜，因此動(dòng)脈硬化相關(guān)動(dòng)脈壁改變及機(jī)械性狹窄的薄壁靜脈腔是通常認(rèn)為的病理改變因素。然而研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)直接證據(jù)證實(shí)交叉處的靜脈受到壓迫，且動(dòng)靜脈交叉處并無(wú)因血栓而閉塞的靜脈腔，但發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮的損傷，在機(jī)械壓迫的作用下，血液經(jīng)過(guò)交叉處可能會(huì)導(dǎo)致血流紊亂，產(chǎn)生湍流，致使靜脈內(nèi)皮受損[9-10]。視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈供血不足所致的動(dòng)脈內(nèi)膜電荷改變，從而誘使血小板沉著凝聚成血栓，進(jìn)而加重視網(wǎng)膜靜脈阻塞的發(fā)生發(fā)展[11]。

2.2 血液系統(tǒng)紊亂

通常認(rèn)為抗磷脂抗體綜合征、高同型半胱甘酸血癥、抗活化蛋白c、蛋白質(zhì)C和S缺乏、抗凝血酶缺乏及凝血酶原基因突變是導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈阻塞的血栓相關(guān)性疾病。相關(guān)的Meta分析發(fā)現(xiàn)在以上的相關(guān)血栓性疾病中，僅發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥(Hcy)與視網(wǎng)膜靜脈阻塞的發(fā)病存在顯著相關(guān)性[12]。Janssen M C[13]發(fā)現(xiàn)凝血因子V與RVO的發(fā)病存在一定相關(guān)性，但并不顯著。Rehak M[14]的Meta分析研究并未發(fā)現(xiàn)與抗活化蛋白c、蛋白質(zhì)C和S缺乏、抗凝酶基因突變的相關(guān)性。馬曉敏等[15]發(fā)現(xiàn)，盡管缺乏足夠的臨床證據(jù)，但對(duì)于血液中高M(jìn)PV及高Hcy的RVO患者，降低患者血液中的血小板和Hcy在理論上可以降低RVO的發(fā)病率。

2.3 炎癥因子的作用

Uckermann發(fā)現(xiàn)血視網(wǎng)膜屏障的破壞導(dǎo)致BRVO的發(fā)生[16]。人們普遍認(rèn)為，視網(wǎng)膜血管疾病，特別是視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，由于毛細(xì)血管血液動(dòng)力學(xué)損害而導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破裂，從而擾亂了眼內(nèi)液中血管生成因子和炎性細(xì)胞因子的平衡，黃斑水腫(ME)可在多種病理生理因素改變后出現(xiàn)[17-19]。細(xì)胞因子在內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的正常功能中起著至關(guān)重要的作用，而內(nèi)皮細(xì)胞的正常生理活動(dòng)也可以促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌。因此，炎癥和血管功能障礙相互作用，同時(shí)受到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的刺激，引起了ME的發(fā)生[20]。目前已發(fā)現(xiàn)BRVO患者房水中IL-6、IL-8和IL-17水平相較無(wú)BRVO的患者高[21-23]。既往研究已經(jīng)表明，MCP-1水平與視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)(NPA)的大小密切相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)其在具有發(fā)生BRVO患眼趨勢(shì)的房水中含量最高[21-23]。

Hardarson S H發(fā)現(xiàn)不同BRVO患者之間的靜脈氧飽和度存在差異。血管閉塞及側(cè)支循環(huán)再通程度、組織萎縮、動(dòng)靜脈氧擴(kuò)散或玻璃體內(nèi)氧的運(yùn)輸?shù)茸兞繒?huì)對(duì)疾病嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響[24]。

3 診 斷

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性疾病的特征性臨床表現(xiàn)主要為眼阻塞靜脈分布區(qū)域的火焰狀、點(diǎn)狀或印跡性視網(wǎng)膜出血，并伴有或不伴有視盤(pán)水腫的擴(kuò)張迂曲靜脈。通常伴隨病情延長(zhǎng)而出現(xiàn)臨床表現(xiàn)有：視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張、迂曲；黃斑區(qū)及相關(guān)受累網(wǎng)膜水腫；硬性或棉絮狀滲出；網(wǎng)膜內(nèi)出血；視網(wǎng)膜色素上皮萎縮；視網(wǎng)膜前膜形成；新生血管形成的晚期并發(fā)癥，如玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等。

通過(guò)發(fā)現(xiàn)延遲充盈的受累靜脈、相應(yīng)網(wǎng)膜的無(wú)灌注區(qū)、典型的網(wǎng)膜表現(xiàn)，門(mén)診患者經(jīng)眼底視網(wǎng)膜熒光造影檢查通?？梢源_診，并且可以確定發(fā)病的具體象限及阻塞血管、阻塞范圍、是否累及黃斑區(qū)、是否伴有眼部并發(fā)癥等。

OCT可以檢查患者的網(wǎng)膜狀況，尤其是伴有黃斑水腫的BRVO的患者，可以計(jì)算受累區(qū)域的神經(jīng)纖維層的厚度及脈絡(luò)膜的厚度，可以評(píng)估黃斑區(qū)水腫的程度，對(duì)于視網(wǎng)膜激光光凝治療術(shù)后、玻璃體腔藥物注射術(shù)后的隨訪(fǎng)及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有較好的應(yīng)用。

近來(lái)針對(duì)增強(qiáng)深部成像光學(xué)相干斷層掃描(enhanced depth imaging optical coherence tomography,EDI-OC)及視網(wǎng)膜電圖(ERG)在BRVO的診斷中的作用進(jìn)行了研究。但目前BRVO的診斷主要以O(shè)CT及FAG檢查為主，并且在門(mén)診確診BRVO后需及時(shí)處理，防止在疾病的診斷上遷延病情，加重再灌注損傷。

4 治 療

正如前所述，黃斑水腫是導(dǎo)致BRVO視力下降的重要原因，而新生血管的生成是視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病的不良預(yù)后表現(xiàn)。因此臨床上的BRVO的治療往往很難在視網(wǎng)膜靜脈阻塞時(shí)及較短時(shí)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)及處理，因此相關(guān)治療主要關(guān)注于視網(wǎng)膜血管阻塞后的黃斑水腫及新生血管的減退。而目前的治療方法主要有激光、類(lèi)固醇激素及抗VEGF藥物注射等，基因治療為疾病的病因治療提供了理論基礎(chǔ)。

4.1 激光

激光治療對(duì)于早期BRVO的患者可以改善術(shù)后視力，由于抗VEGF藥物的臨床應(yīng)用，激光治療通常聯(lián)合其他治療方法應(yīng)用。相關(guān)分析于以下聯(lián)合應(yīng)用的內(nèi)容中進(jìn)行討論。

4.2 玻璃體腔藥物注射

玻璃體腔內(nèi)藥物注射，特別是抗VEGF藥物的發(fā)現(xiàn)，對(duì)BRVO的治療，尤其是解除黃斑水腫、抵抗新生血管生成產(chǎn)生了巨大的影響。正如Yuksel B所述，在注射療法的時(shí)代，激光單一療法并非是合理的一線(xiàn)選擇[25]。

4.2.1曲安奈德 目前曲安奈德作為臨床治療BRVO常用的類(lèi)固醇激素，其抗ME-BRVO機(jī)制尚未明確，但是研究發(fā)現(xiàn)：(1)大鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)曲安奈德使VEGF的表達(dá)迅速、持續(xù)降低。(2)在BRVO大鼠動(dòng)物模型上觀(guān)察到內(nèi)向整流鉀通道(Kir 4.1)及水通道-1、水通道-4的下調(diào)、Kir4.1蛋白的未結(jié)合、及Mueller細(xì)胞的滲透性水腫[26]。這些改變導(dǎo)致了ME的發(fā)生。McAllister發(fā)現(xiàn)曲安奈德下調(diào)了VEGF，進(jìn)而阻止了緊密連接蛋白(occludin)的下降，抑制了Mueller細(xì)胞內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白的增加[27]。Uckermann等人發(fā)現(xiàn)IVTA通過(guò)打開(kāi)Mueller細(xì)胞膜上的鉀離子與氯離子通道，減輕了Mueller細(xì)胞的滲透性水腫。最終結(jié)果引起了血視網(wǎng)膜屏障的破壞減少，從而促進(jìn)了視網(wǎng)膜水腫的再吸收[16]。目前曲安奈德的玻璃體腔注射的療效已得到普遍認(rèn)可，常常與激光及其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用。

4.2.2抗VEGF藥物 抗VEGF藥物是目前視網(wǎng)膜阻塞性疾病研究的熱門(mén)方向。繼發(fā)于眼底疾病的新生血管生成、黃斑區(qū)水腫、出血及繼發(fā)視網(wǎng)膜前膜、牽拉性視網(wǎng)膜脫離是造成患者視力下降的重要因素。針對(duì)新生血管形成所發(fā)現(xiàn)的抗VEGF藥物，是目前RVO治療的主要藥物，其療效在臨床應(yīng)用中已被廣泛認(rèn)可。目前最常用的抗VEGF藥物主要是雷珠單抗、貝伐單抗(阿瓦斯汀)、阿柏西普、康柏西普等。

在實(shí)驗(yàn)室研究中，Sheu S J發(fā)現(xiàn)貝伐單抗抑制視網(wǎng)膜色素上皮的吞噬活性、抑制丙烯醛誘導(dǎo)下的吞噬作用較強(qiáng)；而雷珠單抗及阿柏西普在治療劑量通過(guò)增加線(xiàn)粒體生物能量來(lái)起到抵抗實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)下的視網(wǎng)膜色素上皮的細(xì)胞氧化毒性[28]。Din E發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗VEGF藥物預(yù)處理含有視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的培養(yǎng)基，可以改變H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激下的miRNA表達(dá)譜，并且這些藥物可能具有表觀(guān)遺傳效應(yīng)[29]。

在臨床應(yīng)用中，已有多項(xiàng)研究表明玻璃體腔內(nèi)VEGF藥物注射能夠?qū)πg(shù)后視力及黃斑區(qū)厚度產(chǎn)生顯著改善。近期的Meta分析發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射抗VEGF藥物相比于類(lèi)固醇激素的作用時(shí)間更持久，在改善BCVA、降低CRT的療效更為顯著[30]。Yuksel B發(fā)現(xiàn)在雷珠單抗與類(lèi)固醇激素的注射治療對(duì)比中，盡管二者均有顯著的治療效果，但在低頻率注射條件下，類(lèi)固醇激素在術(shù)后視力恢復(fù)上表現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)，而在注射頻率較高或早期治療時(shí)，雷珠單抗的術(shù)后視力改善更好[25]。

盡管包括激光光凝被證實(shí)可以降低視網(wǎng)膜的氧耗，同時(shí)抗VEGF藥物注射能夠顯著降低玻璃體腔內(nèi)的新生血管生長(zhǎng)因子的含量，但在術(shù)后療效上，Meta分析也發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療組在術(shù)后BCVA恢復(fù)上較皮質(zhì)類(lèi)固醇及激光治療組效果更明顯，且盡管在術(shù)后長(zhǎng)期(>6月)的隨訪(fǎng)中(由于懷疑術(shù)眼對(duì)治療產(chǎn)生的耐藥性)，療效有下降的趨勢(shì)，但短期觀(guān)察的時(shí)間內(nèi)，尤其是1個(gè)月內(nèi)，療效無(wú)顯著差異[30]。同樣是術(shù)后短期的觀(guān)察，在與皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的聯(lián)合治療中，Cekic發(fā)現(xiàn)單用貝伐單抗或曲安奈德，相比于聯(lián)合治療的效果類(lèi)似[31]。而針對(duì)聯(lián)合治療的效果分析發(fā)現(xiàn)，激光治療聯(lián)合抗VEGF藥物(雷珠單抗或貝伐單抗)相比格柵光凝的單一治療方法效果更好[32]。不過(guò)Moon J的研究證實(shí)了激光治療可以通過(guò)降低視網(wǎng)膜組織氧耗從而達(dá)到減少玻璃體腔抗VEGF藥物注射的次數(shù)[33]。

由于目前關(guān)于新型國(guó)產(chǎn)抗VEGF藥物康柏西普(Conbercept)在美國(guó)仍處于臨床試驗(yàn)階段，因此目前的臨床研究更多限于國(guó)內(nèi)，而國(guó)內(nèi)的多項(xiàng)臨床研究表明，康柏西普在術(shù)后觀(guān)察指標(biāo)，包括術(shù)后視力、黃斑區(qū)水腫消退方面并無(wú)顯著差異性，而且平均注射次數(shù)更少。Li F根據(jù)6個(gè)月的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普對(duì)BRVO繼發(fā)的黃斑水腫是安全有效的[34]。Zhang J、Gong K等人發(fā)現(xiàn)，在與激光光凝治療的聯(lián)合應(yīng)用中，相比于單純激光治療，康柏西普有效性及安全性更高。與玻璃體腔注射類(lèi)固醇激素相比，療效更持久，并發(fā)癥相對(duì)更少[35-36]。同時(shí)作為國(guó)產(chǎn)抗VEGF藥物，在患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件接受方面更有優(yōu)勢(shì)，已與其他幾類(lèi)抗VEGF藥物共同為BRVO患者提供了治療選擇。

4.3 基因治療

唐仕波等[37]探討了體外轉(zhuǎn)染人發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1(HESR-1)基因至視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞并重塑視網(wǎng)膜新生血管的可行性，并且在實(shí)驗(yàn)室體外視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HESR-1基因能下調(diào)KDR(VEGF第2受體)的表達(dá)，增強(qiáng)緊密連接蛋白(occludin)的表達(dá)，減少血管滲漏，達(dá)到重塑視網(wǎng)膜新生血管的目的,可為視網(wǎng)膜新生血管的治療提供新的思路和方法。

5 預(yù) 后

Rogers等人對(duì)有關(guān)BRVO視力自然預(yù)后的回顧性分析得出結(jié)論：在未行干預(yù)的BRVO患眼，其視力通常有所提高，但大于20/40的視力提升并不常見(jiàn)[38]。Hayreh在對(duì)216眼未經(jīng)干預(yù)的BRVO患者(144眼主干型BRVO及72眼黃斑型BRVO)的視力及視野自然預(yù)后觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，黃斑區(qū)BRVO的視覺(jué)預(yù)后程度不如主干型，并且在對(duì)全身疾病、吸煙、年齡等因素分析后發(fā)現(xiàn)，只有年齡因素在視力預(yù)后方面存在顯著的相關(guān)性[39]。對(duì)于抗VEGF藥物治療的BRVO患者，Tilgner E稱(chēng)黃斑囊樣改變可作為黃斑水腫即將復(fù)發(fā)的早期指標(biāo)，并建議安排在6至8周內(nèi)進(jìn)行下次隨訪(fǎng)[40]。