咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機制及研究進展

孫婧怡 馬禮兵

桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，桂林醫(yī)學院呼吸疾病研究所，廣西壯族自治區(qū)教育廳高校呼吸疾病重點實驗室（廣西桂林 541001）

哮喘是一種常見、多發(fā)的慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?］。其咳嗽、咳痰、喘息的臨床癥狀是由于炎癥反應和氣道收縮所導致。有一種非典型表現(xiàn)的哮喘，僅以咳嗽為唯一或主要的臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀，在臨床上被認為是一類變異的哮喘。1979年，CORRAO等［2］為其重新命名為“咳嗽變異性哮喘”（cough variant asthma，CVA），其缺乏哮喘的典型表現(xiàn)，但呈現(xiàn)出氣道高反應性和支氣管舒張反應性咳嗽［3］。近年來CVA的發(fā)病率呈上升趨勢，但其機制尚未完全闡明。為了更系統(tǒng)了解CVA的發(fā)病機制，以及與典型哮喘（classic asthma，CA）發(fā)病機制的關聯(lián)與區(qū)別，本文將綜述目前CVA發(fā)病機制的研究進展及其與CA的可能關系。

1 CVA的概述

CVA是一種非典型表現(xiàn)的哮喘類型，咳嗽為其唯一或主要的臨床癥狀，不伴有呼吸困難或喘息［2］。目前多數(shù)研究表明CVA在病理生理學特征及相關的免疫-炎癥反應機制與典型哮喘具有相似性［4］。最新研究表明CVA是CA的早期階段，不受控制的、反復發(fā)作的CVA可能進一步損傷小氣道功能和肺功能，并最終發(fā)展為CA［5］。據(jù)統(tǒng)計約有30%～40%的CVA患者未得到早期診斷和充分治療而進展為CA［6］。吸入皮質類固醇是CVA的一線用藥，早期ICS治療不僅可改善控制咳嗽，且可通過預防氣道重塑等降低其進展為CA的風險［6］。CVA患者咳嗽受體敏感性可隨著使用白三烯受體拮抗劑治療而降低，而在ICS治療中保持不變［7］。這可能與前一類藥物的有效鎮(zhèn)咳作用有關［8］，其作用機制細節(jié)仍有待研究。

2 CVA與氣道炎癥

氣道慢性炎癥反應涉及多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子共同參與和相互作用。CVA的主要病理特點是以嗜酸粒細胞（Eos）浸潤為特征的氣道炎癥性疾病［4］。

2.1 炎性標志物大量研究顯示CVA的炎性標志物與典型哮喘相似。DE DIEGO等［9］對受試者進行辣椒素刺激，通過組胺支氣管釋放試驗、呼出氣一氧化氮水平測定和痰誘導實驗發(fā)現(xiàn)CA和CVA的炎癥標志物IL?8和TNF?α濃度無顯著性差異。同時CAO等［10］通過質譜法對CVA組和CA組患者的誘導痰上清液進行蛋白質組學分析，發(fā)現(xiàn)較健康對照組哮喘組患者血清IgE、痰嗜酸性粒細胞百分比、FeNO、焦慮和抑郁評分均顯著增高，但CVA與CA組間無差異。為進一步評估其細微差異，在蛋白質組學分析中另外發(fā)現(xiàn)了痰液中獨特的生物標志物：CA組有AGT，APOA1，C5，CHI3L1，F(xiàn)GA，F(xiàn)GB，HPX，ITIH4，ORM1，PRG2和SERPINF2；CVA組有APOA1，CHI3L1，F(xiàn)GB，HPX，IL1RN，ITIH4和ORM1［10］。這些新型生物標志物及其亞型的發(fā)現(xiàn)可能更有助于未來哮喘及其表型鑒別診斷，同時作為生物標志物和潛在治療靶點，值得進一步研究。

在治療反應方面，CVA和CA炎性標志物的變化存在差異［4］。CVA中的炎癥亞型水平與ICS維持劑量有關，嗜酸性粒細胞亞型需要較高的ICS維持劑量［11］。IL?5是與嗜酸性粒細胞炎癥相關的重要細胞因子，它可誘導骨髓產生嗜酸性粒細胞（Eos），導致組織Eos增多并誘導氣道重塑［12］。IL?10是一種主要由肺內免疫調節(jié)細胞分泌的抗炎細胞因子［13］，具有與抑制哮喘炎癥機制有關的廣泛的免疫抑制作用和抗炎作用［14］。LIU等［4］通過研究長期吸入糖皮質激素治療過程中CVA患者誘導痰和氣道高反應性（AHR）炎癥介質水平的改善，并用ELISA法檢測受試者IL?5和IL?10發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CVA患者和輕度CA患者誘導痰中IL?10濃度較低，表明在CVA以及典型哮喘中存在免疫調節(jié)缺陷；IL?5濃度水平和Eos百分比較高，但兩個哮喘組間沒有顯著差異。ICS治療后的整個觀察期間，CVA組IL?5水平以及EOS百分比先于CA組下降，且CVA組檢測到更高水平的IL?10［4］。研究提示，ICS用藥期間兩組誘導痰標志物水平明顯不同，CVA患者的氣道炎癥較輕度CA組有更大的改善［4］。說明CVA的氣道炎癥對早期ICS治療高度敏感，獲益更大。最新研究顯示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合舒利迭可有效地降低FeNO、Eos、IL?6、及TNF?α的水平，調節(jié)Th1/Th2的失衡狀態(tài)，進而更好的緩解CVA患者氣道慢性炎癥反應［15］。據(jù)以上研究得出聯(lián)合用藥治療不僅可改善氣道慢性炎癥反應，還可通過減少患者咳嗽的次數(shù)和程度來緩解癥狀降低復發(fā)率，療效優(yōu)于單獨用藥治療。這對未來CVA的治療提供了新療法，不過其長期效果需要進一步的觀察研究。

2.2 T淋巴細胞介導的免疫調節(jié)失衡哮喘是主要以T輔助細胞2（Th2）效應細胞活化，IgE的生成和嗜酸性粒細胞增多為特征的氣道慢性炎性疾病［16］。Th2免疫應答占優(yōu)勢的Th1/Th2免疫失衡是哮喘重要的發(fā)病機制之一［17］。各種調節(jié)性或抑制性T細胞（Treg）亞群可通過釋放多種抗炎細胞因子（包括IL?10和TGF?β）來抑制潛在有害的免疫應答［18］。但調節(jié)性T細胞的特異性作用在CVA患者中尚未檢測到。CAO等［10］通過誘導痰上清液蛋白質組學分析中發(fā)現(xiàn)CVA和CA患者中GPI和S100A12蛋白的表達與痰嗜酸性粒細胞計數(shù)增高相關，提示Th2依賴性應答。故推測CVA與CA具有相似的與嗜酸性粒細胞增多相關的Th2優(yōu)勢增強應答的發(fā)病機制。隨著目前生物制劑的研發(fā)，Th2細胞及哮喘相關趨化因子的靶向治療潛能將不斷被挖掘［19］，這對未來哮喘的個體化治療有重要的意義。

也有不少研究表明，并不是所有的哮喘都是通過活化的Th2和嗜酸性粒細胞炎癥反應來引起［20］。Th17細胞主要產生IL?17A/F和IL?22，可促進氣道成纖維細胞、上皮細胞和氣道平滑肌細胞活化，從而使這些細胞高表達IL?6、IL?8、G?CSF等因子促進粒細胞增殖、誘導炎癥反應。這些均證明了Th17細胞和Th17細胞因子也參與了哮喘炎癥的調節(jié)［21］。實驗提示，CVA和輕度哮喘患者中痰IL?5和Eos百分比升高，這可能僅是支持在疾病的輕度階段時嗜酸性粒細胞炎癥占優(yōu)勢［4］，推測Th2和Th17細胞的作用可能與哮喘的嚴重程度有關，這也已經在不少動物實驗中得到證實。

2.3 呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）的價值一氧化氮（NO）是具有許多生理功能的細胞間信使。在炎癥過程中其合成顯著增加，因此NO可用于急性或慢性炎癥的替代觀察指標［22］。呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）是哮喘氣道嗜酸性粒細胞炎癥敏感的標志物［23］，對FeNO的定量分析研究氣道炎癥反應可使治療更加個體化［22］。FeNO的測量是一種非侵入性的可區(qū)分CVA患者和NCVA患者的方法，可作為CVA早期診斷和鑒別診斷的有力工具，具有可重復性、敏感性、特異性及易操作的特點［24］。研究顯示25ppb的FeNO水平可與小氣道功能異常結合提示CVA可能性較高，可用于CVA的快速診斷［25］。同時有報道稱FeNO水平和脈沖振蕩法（IOS）指數(shù)兩者結合可用于CVA患者的篩查，對診斷CVA有較好的價值［26］。最新研究表示CVA患者根據(jù)FeNO水平不同顯示異質性，F(xiàn)eNO水平高的患者更易出現(xiàn)與過敏相關的癥狀［27］。根據(jù)患者報告癥狀可能由過敏源暴露誘導，這與兒童和成人在過敏性疾病中的FeNO水平高于非過敏性疾病相一致［28］。因此伴有過敏性疾病家族史的患者是CVA患者中高FeNO水平的高危因素，對CVA的篩查和預防具有指導作用。這些都為CVA患者的診斷和預防提供了新的視角。

FANG等［29］研究區(qū)分CVA與慢性咳嗽時得出FeNO的最佳截止點為33.5 ppb（敏感性為69.6%，特異性為85.1%）。而在ICS的指導治療中，33.9 ppb的FeNO水平是慢性咳嗽患者使用ICS的最佳臨界值（敏感性94.7%，特異性76.3%）［30］。因此FeNO不僅可以用于CVA患者的篩查與診斷，也可對吸入ICS治療的患者有著針對性指導作用，極具研究價值。

3 CVA與氣道高反應性

氣道高反應性（AHR）是指氣道對多種刺激因素呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài)，是哮喘的一個重要特征。氣道炎癥和氣道重塑與AHR的發(fā)生緊密相關。研究表明CVA與CA的AHR和咳嗽敏感性的關系各不相同［9］。通過利用組胺支氣管釋放試驗來測定氣道高反應性的研究提示，在CVA患者中組胺與IL?5相關，而在CA患者中組胺與痰嗜酸粒細胞增多相關［9］。說明不同的表達受不同的炎癥反應機制調節(jié)。氣道平滑?。ˋSM）增加被認為是導致氣道高反應性的病理生理學原因［31］。ASM中含有多種收縮功能蛋白，當受到變應原或炎癥因子刺激后，ASM收縮致使氣道狹窄，進而氣道反應性增高。ASM細胞具有生物活性可通過合成ECMs而參與生長因子（TGF?β，VEGF和CTGF）的重塑過程，ASM細胞向上皮細胞表達轉化也是哮喘氣道重塑的一個特征［32］。

ICS的早期充分治療可以有效降低AHR，并抑制CVA患者的氣道炎癥［4］。研究表明，氣道高反應性可通過短期的ICS治療得到迅速改善，但氣道炎癥的完全控制需要長期的ICS治療［4］。明確CVA中ICS治療的有效維持時間和適宜劑量，還需要進一步的研究。

4 CVA與氣道重塑

氣道重塑也是哮喘的重要特征之一，氣道的上皮-間質轉化（EMT）在其中起重要作用。CVA患者慢性咳嗽的氣道結構改變涉及許多類似于典型哮喘的氣道重塑改變，包括輕度AHR和可變的氣流阻塞［33］。MATSUMOTO等［3］對68例CVA患者、非哮喘性慢性咳嗽（NAC）患者以及健康受試者通過CT技術檢查評估氣道尺寸等CT參數(shù)與臨床指標。發(fā)現(xiàn)CVA患者中央氣道壁增厚，NAC（非哮喘性慢性咳嗽）患者中央氣道壁較CVA患者增厚程度略小，兩組氣道管腔面積無差異。這些研究顯示CVA患者具有氣道基底膜增厚的特點。且CVA患者較健康對照組相比，血管、氣道管徑和杯狀細胞面積均增加，推斷CVA患者氣道壁增厚的現(xiàn)象可能是由于這些結構改變而引起的［3］。

在治療方面，有證據(jù)表明維生素D缺乏與哮喘嚴重程度相關，體外實驗發(fā)現(xiàn)維生素D通過抑制ASM生長而對ASM重塑起作用［34］。我們的實驗結果顯示過敏性哮喘小鼠的NPRA蛋白表達、肺泡灌洗液ANP水平較正常對照組高，而哮喘組小鼠在吸入外源性ANP后氣道炎癥會加重，前期給予ANP/NPRA信號阻斷劑可基本抵消此現(xiàn)象［35］。進而表明ANP/NPRA信號通路可能參與了哮喘炎癥惡化的過程，這為阻斷ANP/NPRA信號通路來治療哮喘開辟了潛在的途徑。還有許多生長因子受體，包括EGFR、c?kit、PDGFR、VEGFR等，它們的配體是誘導哮喘氣道修復和重塑的主要生長因子［36］。這些研究對探索CVA及CA的氣道重塑機制及治療措施具有一定價值。

5 CVA與表觀遺傳

哮喘復雜的發(fā)病機制與遺傳因素密不可分，遺傳因素可判斷個體對哮喘的易感性。1942年CH Waddington第一次提出表觀遺傳，基因型和表型間的關系是其主要研究方向。研究表明，表觀遺傳機制參與了哮喘這種慢性疾病的發(fā)展［37］。JANSON等［38］得出啟動子IL?4 發(fā)生去甲基化時，原始T細胞會向Th2方向分化，說明DNA甲基化可能控制Th2的表達和Th細胞的發(fā)育。TOBEN等［39］者發(fā)現(xiàn)，哮喘患者與正常人相比，外周血T細胞表達T細胞銜接活化因子（LAT）的mRNA降低；而LAT啟動子組蛋白的低乙?；梢种芁AT的表達和增強Th2的分化。CHILBA等［40］通過關于miR?133a與支氣管平滑肌（ASM）收縮實驗發(fā)現(xiàn)：IL?13可通過下調ASM細胞表達miR?133a進而促進蛋白RhoA的表達引起平滑肌收縮。目前，關于CVA的表觀遺傳學研究尚罕見報道，我們推測其特點是否與CA具有相似性，或者存在預測CVA是否進展為CA的價值，這些均有待進一步深入研究。

6 總結與展望

CVA被認為是CA的前兆或某一階段，具有相似的嗜酸性粒細胞增多及相關的Th2細胞增強應答的發(fā)病機制，是慢性咳嗽最常見的原因之一。CVA患者發(fā)生氣道上皮下層增厚是其病理表現(xiàn)之一，但程度低于CA患者。呼出氣一氧化氮檢測有助于對CVA患者作篩查和早期診斷，從而早期充分吸入糖皮質激素或有必要時進行聯(lián)合治療可減少CVA向CA的發(fā)展。

然而，CVA具體發(fā)病機制并不清楚，免疫學機制研究只局限在與CA相似的幾種炎性介質及單一通路的相關研究。有關CVA的表觀遺傳學研究更是罕見報道。因此，基于大量臨床數(shù)據(jù)和實驗研究基礎上，進一步發(fā)掘CVA相關特異性炎癥因子及深入探討其發(fā)病機制，同時開展CVA的表觀遺傳機制研究，將環(huán)境、過敏因素等納入其中，建立CVA患者樣本數(shù)據(jù)庫，這可能對推進CVA發(fā)病機制研究及挖掘診治新靶點有益，更有助于未來CVA患者的個體化預防和治療。