1例肺曲霉病合并肝功能不全患者的抗真菌藥學(xué)監(jiān)護(hù)

徐雅貞1，宋　艷

(1.太原市第三人民醫(yī)院，山西 太原　030012；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原　030001)

肝臟是許多藥物代謝的主要場(chǎng)所，當(dāng)肝功能不全時(shí)，其代謝、分泌、合成和免疫功能發(fā)生障礙，藥物代謝受到影響，容易發(fā)生毒副反應(yīng)。因此肝功能不全患者用藥時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度和肝功能，做到給藥方案?jìng)€(gè)體化，使藥物治療更加安全有效。本文中臨床藥師參與1例肺曲霉病合并肝功能不全患者的抗真菌藥物治療，并對(duì)抗真菌藥物治療過程進(jìn)行監(jiān)護(hù)和分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　病史摘要

患者，男，59歲，體重55 kg。，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣短20余年。2016年4月6天癥狀加重，咳嗽劇烈，痰量多，為黃色膿痰，體溫最高達(dá)39.2℃”入院，入住太原市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科。該患者有吸煙史40年，飲酒史40年。入院體檢：體溫：36.6℃，脈搏：90次/min，血壓：130/80 mm Hg。有肝掌。唇紺，桶狀胸，雙肺呼吸音弱，可聞及散在干、濕性啰音。肝大，叩診有移動(dòng)性濁音。輔助檢查：心電圖：竇性心動(dòng)過速，可見肺型P波。血?dú)夥治觯簆H 7.461，氧分壓94.7 mm Hg，二氧化碳分壓43.4 mm Hg，HCO3-30.5 mmol/L，氧飽和度 97.3%，氧合指數(shù) 379。否認(rèn)肝炎結(jié)核等傳染病史。入院診斷：慢性支氣管炎急性加重；阻塞性肺氣腫。

2　治療經(jīng)過

患者入院后醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予左氧氟沙星氯化鈉注射液，聯(lián)合注射用頭孢美唑，靜脈滴注，抗感染；甲潑尼龍琥珀酸鈉，抗炎平喘；多索茶堿，靜脈滴注，霧化吸入布地奈德，異丙托溴銨，特布他林，口服孟魯司特片，擴(kuò)張支氣管、解痙平喘。同時(shí)給予氨溴索，靜脈滴注，促進(jìn)排痰。入院第2天，肝功能：門冬氨基轉(zhuǎn)移酶 75.50 U/L，總膽紅素 26.80 μmol/L，直接膽紅素 10.30 μmol/L，總蛋白 61.40 g/L，白蛋白 31.50 g/L，堿性磷酸酯酶 127.00 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 745.30 U/L；痰培養(yǎng)提示肺炎鏈球菌感染；G試驗(yàn)193.3 pg/mL；痰真菌涂片檢查陰性。加用注射用還原型谷胱甘肽，1.2g，qd，保肝治療。入院第4天，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 70.80 U/L，門冬氨基轉(zhuǎn)移酶 85.70 U/L，總蛋白62.70 g/L，白蛋白 32.90 g/L，堿性磷酸酯酶 132.00 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 778.10 U/L。復(fù)查G試驗(yàn)104.7 pg/mL，兩次G試驗(yàn)均為陽(yáng)性，提示真菌感染，給予伏立康唑片，負(fù)荷劑量400 mg，Q12，維持劑量200 mg，Q12；復(fù)方甘草酸苷注射液，80 mg，qd，保肝治療。入院第5天，患者感染因素持續(xù)存在，考慮目前抗感染方案療效欠佳，醫(yī)囑調(diào)整為美羅培南，0.5 g，q8 h，靜脈滴注。入院第6天，痰培養(yǎng)為煙曲霉菌(+)。入院第9天，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 62.40 U/L，門冬氨基轉(zhuǎn)移酶 55.00 U/L，總膽紅素 28.20 μmol/L，直接膽紅素 8.30 μmol/L，間接膽紅素 19.90 μmol/L，總蛋白 62.10g/L，白蛋白 31.00g/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 622.00 U/L；G試驗(yàn)：34.88 pg/mL。入院第11天，測(cè)定伏立康唑血藥濃度為1.96μg/kg。入院第13天，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 64.8U/L，門冬氨基轉(zhuǎn)移酶51.6 U/L，總膽紅素 29.00 μmol/L，直接膽紅素 9.20 μmol/L，間接膽紅素 19.80 μmol/L，總蛋白 57.20 g/L，白蛋白 35.5 g/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 560.50 U/L。患者此次入院主要以發(fā)熱和肺部感染為主，給予解痙平喘、抗感染、抗真菌、保肝等對(duì)癥治療，經(jīng)過15d的治療，患者好轉(zhuǎn)出院。出院時(shí)主要診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重；肺部真菌感染；脂肪肝。

3　討論

3.1　肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響

肝功能不全時(shí)，首過效應(yīng)降低，使主要在肝臟內(nèi)代謝清除的藥物利用度提高，同時(shí)蛋白合成功能減退，藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，血藥濃度增高，長(zhǎng)期用藥可引起蓄積中毒。此外肝功能不全還可影響一些藥物經(jīng)膽汁的排泄。藥理效應(yīng)方面表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)某些藥物敏感性增加，而對(duì)另一些藥物反應(yīng)性降低，使不良反應(yīng)的發(fā)生率相應(yīng)增加[1-3]。

3.2　肝功能不全患者用藥原則

明確診斷后，盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝或?qū)Ω闻K毒性小的藥物，以免加重病情；精簡(jiǎn)用藥，少用或不用無特異性治療作用的藥物；避免使用前體藥物；評(píng)估肝功能，結(jié)合藥物肝臟清除程度選擇用藥；初始劑量宜從小劑量開始，避免長(zhǎng)期服用，同時(shí)應(yīng)注意觀察肝損害加重的臨床癥狀，定期復(fù)查肝功能，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，做到給藥方案?jìng)€(gè)體化[4,5]。

3.3　抗真菌藥物對(duì)肝功的影響

伏立康唑主要用于治療侵襲性曲霉病、念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染等。本品的肝臟毒性包括引起黃疸、肝炎及急性肝功能衰竭[6]。由于本品主要通過肝臟代謝，因此，肝功能損害可影響本品的代謝。急性肝功能不全患者使用本品時(shí)無需調(diào)整劑量，但用于輕度到中度肝硬化 (Child-Pugh評(píng)分分別為A級(jí)和B 級(jí)) 患者的負(fù)荷劑量不變，維持劑量應(yīng)減半。嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測(cè)藥物的毒性反應(yīng)[7]?？ú捶覂糁饕糜谄渌幬镏委煙o效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病或經(jīng)驗(yàn)性治療中性粒細(xì)胞減少、伴發(fā)熱患者的可疑真菌感染。對(duì)輕度肝臟功能不全(Child-Pugh 評(píng)分5至6)的成人患者無需調(diào)整劑量。但是對(duì)中等程度肝臟功能不全(Child-Pugh 評(píng)分7至9)的成人患者，將維持劑量減至一天35mg，重度肝功能不全(Child-Pugh 評(píng)分大于9)尚無臨床用藥經(jīng)驗(yàn)[8]。

3.4　抗真菌治療方案的調(diào)整及藥師的干預(yù)

患者者在入院第3天時(shí)體溫仍波動(dòng)于37～38℃，查發(fā)熱篩查試驗(yàn)、布魯氏桿菌凝集試驗(yàn)、外斐氏試驗(yàn)、肥達(dá)試驗(yàn)均陰性，結(jié)合患者兩次G試驗(yàn)均為陽(yáng)性，考慮真菌感染可能性較大，醫(yī)師加用伏立康唑經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。考慮到伏立康唑口服片劑生物利用度很高，臨床藥師建議可以口服治療，另告知患者伏立康唑應(yīng)至少在飯前1 h或者飯后1 h后服用，同時(shí)積極痰涂片及培養(yǎng)檢查。入院6d后患者痰培養(yǎng)提示煙曲霉。2008年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)臨床使用指南中指出：肺部真菌感染的常見病原菌為念珠菌屬真菌或曲霉菌，對(duì)于非粒細(xì)胞缺乏患者，如果為念珠菌感染，選用氟康唑即可，但是如果為曲霉菌感染，使用氟康唑無效，應(yīng)首選伏立康唑[9]，經(jīng)驗(yàn)性選擇伏立康唑片比較合理。

有文獻(xiàn)報(bào)道伏立康唑的不良反應(yīng)主要為視覺異常、肝損害和皮疹，其中肝毒性可能與其主要在肝臟中通過細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19進(jìn)行代謝有關(guān)[10]。該患者入院肝功能生化異常，結(jié)合患者既往有40年大量飲酒史、肝掌和腹部彩超脂肪肝的診斷，考慮肝損害為長(zhǎng)期大量飲酒所致。醫(yī)師考慮到該患者本身肝功能受損，咨詢臨床藥師伏立康唑用量。臨床藥師隨即查閱藥品說明書和相關(guān)文獻(xiàn)，提示伏立康唑在成年人體內(nèi)呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征，當(dāng)口服給藥時(shí)，給予負(fù)荷劑量，第1天即接近于穩(wěn)態(tài)血藥濃度，給藥后1～2 h內(nèi)達(dá)到峰濃度。急性肝損害者(ALT、AST增高)無需調(diào)整劑量，但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否有進(jìn)一步升高。輕度到中度肝硬化患者伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。建議該患者負(fù)荷劑量不變400 mg，q12 h給藥，以便更快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，維持劑量100 mg，q12 h給藥，可以更好的發(fā)揮治療作用。經(jīng)與醫(yī)師溝通后，同意在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能的情況下，謹(jǐn)慎使用伏立康唑。入院第9天，G試驗(yàn)結(jié)果陰性，入院第11天，測(cè)定伏立康唑血藥濃度為1.96μg·mL-1，表明治療有效。

3.5　抗真菌治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者服用伏立康唑后肝功能主要化驗(yàn)指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)均升高。藥師考慮負(fù)荷劑量使血藥濃度短時(shí)間升高導(dǎo)致該不良反應(yīng)發(fā)生，查閱相關(guān)文獻(xiàn)提示臨床試驗(yàn)中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%。絕大部分的患者按照原方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解。藥師查找相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，用還原型谷胱甘肽聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷急性治療藥物性肝病的過程中，治療組肝功能指標(biāo)ALT 、AST、TBIL等明顯降低，且治療組肝功能指標(biāo)改善等情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組[11]，建議在原有還原性谷胱甘肽基礎(chǔ)上加用復(fù)方甘草酸苷保肝治療，在用藥同時(shí)，密切觀察患者癥狀、體征的改變，定期監(jiān)測(cè)肝功能，用藥后肝功各項(xiàng)指標(biāo)無進(jìn)一步惡化。

4　總結(jié)與體會(huì)

臨床藥師通過分析各類抗真菌藥物的特點(diǎn)以及對(duì)肝臟的影響，建議口服伏立康唑負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半。醫(yī)生采納藥師建議后患者真菌感染得到了有效控制。肝功能不全患者是一個(gè)特殊的患者群體，肝功能不全患者對(duì)藥物的代謝能力降低，應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量。臨床藥師不但要權(quán)衡利弊選擇合適的藥物，同時(shí)必須密切關(guān)注對(duì)肝臟帶來的影響。在本病例中，臨床藥師通過了解患者過往病史，結(jié)合現(xiàn)有病情，以患者為中心，為臨床醫(yī)師提供科學(xué)有效的信息和建議，配合臨床治療團(tuán)隊(duì)使藥物在臨床治療中更加安全、合理和經(jīng)濟(jì)的應(yīng)用。

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