腸道菌群在肝癌中的作用研究進(jìn)展

李可欣 馬浩然 張男男 戈娜 張楠楠

包頭醫(yī)學(xué)院營養(yǎng)與食品健康研究所（014040內(nèi)蒙古包頭）

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是當(dāng)前世界上最常見的惡性腫瘤之一，尤其是在亞洲、非洲和歐洲南部。其發(fā)病率位居全球腫瘤疾病的第7位，病死率更是高居第3位。當(dāng)前，國內(nèi)外對于肝癌的發(fā)病成因以及確切的分子機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為肝癌的發(fā)病是多方面且極其復(fù)雜的因素及步驟導(dǎo)致的。國內(nèi)外對于肝癌的研究認(rèn)為乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化、脂肪性肝病等與肝癌發(fā)病均有關(guān)聯(lián)。有研究指出，肝癌的發(fā)生可能與腸道菌群失調(diào)存在非常密切的聯(lián)系［1］。本文就腸道菌群失調(diào)所引起的變化對于肝癌發(fā)生和發(fā)展的作用機(jī)制以及益生菌輔助治療肝癌等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 正常腸道菌群的分布

在健康人群的胃腸道中定植著不計(jì)其數(shù)的微生物群，被稱為腸道菌群。這些菌群在人類的胃腸道內(nèi)組成錯(cuò)節(jié)盤根的一個(gè)微生態(tài)平衡系統(tǒng)。

細(xì)菌由口腔進(jìn)入胃后，只有革蘭式陽性需氧菌不會被胃酸殺死，絕大多數(shù)細(xì)菌都被其殺死。因此胃內(nèi)的細(xì)菌濃度極低，還不到103CFU/mL。而近端小腸的菌群與胃內(nèi)的菌群相比較，其不同是小腸菌群能分離出大腸桿菌和厭氧菌。雖然遠(yuǎn)端回腸也存在大腸桿菌，但其存在一定數(shù)量的類桿菌屬、雙歧桿菌屬和梭狀芽胞桿菌屬。細(xì)菌濃度在回盲瓣的遠(yuǎn)側(cè)驟升，高達(dá)1011～1012CFU/mL，其中厭氧菌濃度比需氧菌濃度高103～104倍。其主要由腸桿菌屬、雙岐桿菌屬和真桿菌屬組成［2］。

人類與微生物之間存在一定的動(dòng)態(tài)平衡，通常將其稱為微生態(tài)平衡，影響微生態(tài)平衡的因素有兩個(gè)，一是外環(huán)境因素，二是宿主因素。外環(huán)境因素主要是宿主生理功能發(fā)生一系列改變產(chǎn)生的，如有益生菌菌群通過產(chǎn)生細(xì)菌素，抗生素和其代謝產(chǎn)物，用來爭奪營養(yǎng)和空間以阻止過路菌群的入侵，保持自身的穩(wěn)定性。腸道微生態(tài)平衡時(shí)，宿主的生理功能才得以正常運(yùn)作，如營養(yǎng)、免疫、消化等［3］。因此對腸道微生態(tài)平衡的研究顯得至關(guān)重要。

2 腸道菌群失調(diào)在肝癌發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制

研究表明，病毒性肝炎是最常見的導(dǎo)致肝癌發(fā)生的原因之一，也是亞洲和撒哈拉以南非洲地區(qū)肝癌發(fā)生的主要原因，特別是在中國等12個(gè)國家。越來越多的證據(jù)表明，乙肝病毒和丙肝病毒可以加速肝硬化的發(fā)展，最終導(dǎo)致肝癌。而腸道菌群可能導(dǎo)致病毒性肝炎及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［4］。SANDLER等［5］在一項(xiàng)回顧性研究中顯示，HBV或HCV感染患者的肝臟疾病嚴(yán)重程度與腸道菌群移位等有關(guān)。

2.1 腸道菌群移位與肝癌 正常情況下，人體腸道內(nèi)定植的菌群形成一個(gè)對抗病原體的重要保護(hù)屏障，一旦該屏障出現(xiàn)損傷，將會造成腸黏膜通透性增加，導(dǎo)致腸道菌群移位。當(dāng)腸道菌群失調(diào)后，其菌群的定植抵抗力減弱，不能發(fā)揮屏障保護(hù)作用，引發(fā)腸道中其他潛在性病原體（包括條件致病菌）的定植和入侵。腸道是導(dǎo)致晚期肝硬化的內(nèi)源性細(xì)菌的主要來源。CIRERA等［6］進(jìn)行了研究，探討了肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素及受細(xì)菌感染的患者的發(fā)病機(jī)制。結(jié)果表明，在晚期肝硬化患者中，腸道菌群移位至腸系膜淋巴結(jié)，經(jīng)選擇性腸道凈化，降至非肝硬化患者的水平。也有證據(jù)表明，腸道菌群可能促進(jìn)小鼠肝纖維化，而腸道菌群移位的增加與化學(xué)誘導(dǎo)的肝纖維化有關(guān)［7］。腸道菌群移位多發(fā)生于晚期肝臟疾病的背景下，并導(dǎo)致肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生。在這個(gè)階段，患者有更多自發(fā)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，如自發(fā)性的菌血癥和肝硬化的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。這些感染的耐受性較差，因?yàn)樗鼈儠铀俑邉?dòng)力循環(huán)狀態(tài)（HCS），增加門靜脈的血壓，導(dǎo)致肝功能衰竭。目前發(fā)現(xiàn)腸道菌群移位的機(jī)制主要為：（1）肝臟功能異常，枯否細(xì)胞的清除能力大為降低，導(dǎo)致進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)的細(xì)菌及內(nèi)毒素不能及時(shí)清除；（2）門靜脈壓力驟升引發(fā)腸道黏膜出現(xiàn)水腫，腸黏膜通透性增高；（3）由于門靜脈與體循環(huán)分流，導(dǎo)致門靜脈中的細(xì)菌和內(nèi)毒素不經(jīng)過肝臟而是直接進(jìn)入體循環(huán)血液中。肝癌患者普遍存在門脈高壓，即腸黏膜通透性增高，腸道有效血循環(huán)障礙，長期處于缺血、缺氧狀態(tài)，誘導(dǎo)黃嘌呤氧化酶的激活，產(chǎn)生大量自由基，腸黏膜遭受損傷，導(dǎo)致腸道機(jī)械屏障功能的抵抗力降低。另外，肝癌患者還伴隨腸道黏膜的免疫屏障功能受損，這些功能異常均促進(jìn)了腸內(nèi)細(xì)菌的移位［8］。

2.2 腸道菌群失調(diào)激活TLR4促進(jìn)肝癌發(fā)生 Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）是一種在非特異性免疫（天然免疫）和特異性免疫（獲得性免疫）的連結(jié)中扮演重要角色的蛋白質(zhì)分子。當(dāng)機(jī)體的物理屏障（如皮膚、黏膜等）遭到微生物破壞時(shí)，TLR將對這些微生物進(jìn)行識別并激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答。

眾所周知，肝臟內(nèi)的Kupffer細(xì)胞，肝臟星形細(xì)胞（HSCs）和肝細(xì)胞表達(dá)TLR4，而TLR4的配體主要為腸道菌群的代謝產(chǎn)物脂多糖（LPS）。這是引起肝炎的發(fā)生和發(fā)展的一項(xiàng)重要機(jī)制［9］。在病毒引起的肝臟疾病的老鼠模型中，無菌小鼠免受肝臟疾病的侵?jǐn)_，普通小鼠則受到了抗生素或TLR4拮抗劑多黏菌素B的保護(hù)。由此可見，HBV和HCV可能促進(jìn)肝臟疾病的機(jī)制在某種程度上是通過腸道菌群調(diào)節(jié)的［10］。

目前國內(nèi)外已有研究證實(shí)TLR4在肝癌的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用。YU等［11］的研究首次全面的闡述了腸源性LPS在肝癌發(fā)生中的作用。其研究發(fā)現(xiàn)腸道滅菌和TLR4的消耗可以降低肝癌腫瘤的發(fā)生率并抑制腫瘤的生長。而ZHANG等［12］在其研究中證實(shí)，由化學(xué)致癌劑二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的大鼠肝癌模型中LPS水平明顯高于正常大鼠組。

2.3 腸源性內(nèi)毒素促進(jìn)肝癌 革蘭陰性菌的菌體中含有非常豐富的毒性物質(zhì)，稱為內(nèi)毒素。肝癌患者由于腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)的優(yōu)勢菌群失去優(yōu)勢，導(dǎo)致劣勢菌群肆意繁殖。由于此時(shí)肝癌患者的肝臟清除功能發(fā)生障礙，不能將過量的內(nèi)毒素清除，使其進(jìn)入體循環(huán)，形成了腸源性內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而損傷肝細(xì)胞，甚至致死。腸源性內(nèi)毒素血癥不僅可加重已經(jīng)形成的肝臟損害，還可誘發(fā)全身性代謝及血液動(dòng)力學(xué)紊亂。因此形成一個(gè)不斷加重肝臟疾病的惡性循環(huán)［13］。在肝硬化患者中，LPS的水平普遍升高，而LPS過度升高會導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。有證據(jù)表明，肝功能異常的惡性程度與LPS和細(xì)菌物質(zhì)的水平有關(guān)。血液中高濃度的LPS和細(xì)菌物質(zhì)會導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致肝纖維化的加劇。

內(nèi)毒素致肝損傷機(jī)制極其復(fù)雜：LPS通過激活肝Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子，直接對肝細(xì)胞造成損害，并且作用于內(nèi)皮細(xì)胞引起微循環(huán)異常，使循環(huán)中LPS水平驟增。LPS可以引起多種炎癥因子的分泌，如：TNF-α，IL-6，TGF-β等，而這些炎癥因子在LPS引起的肝臟病變中扮演重要角色。尤其與終末期肝病有關(guān)，例如乙肝病毒或丙肝病毒感染患者導(dǎo)致肝癌的發(fā)生［14］。

2.4 肝癌與小腸細(xì)菌過度生長 小腸細(xì)菌過度生長（small intcstinal bactcrial overgrowth，SIBO）又稱小腸淤積綜合征、小腸污染綜合征或盲襻綜合征，主要因?yàn)樾∧c淤滯，細(xì)菌在小腸過度繁殖進(jìn)而出現(xiàn)腹瀉、貧血和營養(yǎng)吸收障礙等不良表現(xiàn)。由于健康人群的胃酸可以清除細(xì)菌，故胃和上段小腸內(nèi)細(xì)菌濃度非常低，此外小腸的推進(jìn)運(yùn)動(dòng)也能對細(xì)菌的生長有一定抑制作用，這兩者任一功能損傷時(shí)均可導(dǎo)致小腸內(nèi)細(xì)菌過度增長。目前已有研究證實(shí)，肝病患者的小腸細(xì)菌過度生長的發(fā)生率較高，并且其發(fā)生率隨著肝損傷程度的加重而增高［15］。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者發(fā)生小腸細(xì)菌過度生長的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。

2.4.1 胃酸缺乏 由于胃內(nèi)細(xì)菌增生，胃黏膜萎縮及胃術(shù)后運(yùn)動(dòng)或解剖異常（如胃大部切除術(shù)后殘胃），此時(shí)胃中的胃底腺的壁細(xì)胞數(shù)量寥寥無幾，導(dǎo)致胃酸缺乏甚至無酸。胃酸的缺乏使其對外來菌和致病菌的殺菌能力大為降低，造成外來菌及致病菌過度生長，促進(jìn)了小腸細(xì)菌的過度生長和繁殖［16］。

2.4.2 小腸運(yùn)動(dòng)障礙 肝癌患者大都伴隨有門脈高壓性胃腸病，腸道黏膜通透性升高會影響小腸周期性活動(dòng)，導(dǎo)致口-盲的傳輸時(shí)間增加。BHAT等［17］的研究指出門脈高壓患者口-盲傳輸時(shí)間與正常人相比明顯增加，并且合并SIBO的門脈高壓患者小腸傳輸時(shí)間遠(yuǎn)比沒有合并SIBO的門脈高壓患者的小腸傳輸時(shí)間長。除此之外，肝癌患者由于肝損傷會引起胃腸功能紊亂，進(jìn)一步加重對胃排空和小腸動(dòng)力的影響。小腸傳輸時(shí)間的增加會引起其內(nèi)容物滯留，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度繁殖，此外肝功能障礙還會誘導(dǎo)交感神經(jīng)的興奮，抑制副交感神經(jīng)，對消化道運(yùn)動(dòng)、吸收、分泌等活動(dòng)造成不良影響，甚至還會引起內(nèi)源性神經(jīng)功能紊亂。致使由其支配的小腸的移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC）減弱或者消失，促進(jìn)小腸細(xì)菌過度生長［18］。

2.4.3 膽汁酸的缺乏 膽汁酸是膽汁的重要成分，也是膽固醇的代謝產(chǎn)物，主要存在于腸肝循環(huán)系統(tǒng)中，并通過再循環(huán)起到抑制小腸細(xì)菌過度生長的作用。肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是促進(jìn)腸肝循環(huán)的動(dòng)力，而腸腔內(nèi)膽汁酸減少或腸肝循環(huán)障礙均可誘發(fā)小腸細(xì)菌過度生長，導(dǎo)致腸道功能出現(xiàn)異常和內(nèi)毒素血癥［19］。研究表明，肝癌特別是合并肝硬化患者由于膽汁酸貯存功能障礙，血清中膽汁酸濃度增高，導(dǎo)致尿中硫酸化膽汁酸的排出量也隨之升高。嚴(yán)重肝硬化患者，由于功能性肝細(xì)胞受損，不能合成膽汁酸，導(dǎo)致膽汁酸濃度降低。

2.4.4 腸黏膜屏障受損 肝功能損傷患者往往伴隨腸道菌群失調(diào)，體內(nèi)產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物和毒素，腸黏膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損，進(jìn)一步引發(fā)細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥等，嚴(yán)重者會引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征和多臟器功能衰竭綜合征。研究表明肝硬化患者的IB（腸道屏障）通透性增加，并且引發(fā)腸道內(nèi)毒素進(jìn)入血循環(huán)及細(xì)菌移位。而內(nèi)毒素血癥及菌群移位又會介導(dǎo)單核細(xì)胞釋放炎癥因子增加，引起肝臟損害及pH［20］。由此可見內(nèi)毒素血癥及IB受損構(gòu)成了一個(gè)惡性循環(huán)，兩者相互影響，相互惡化，誘發(fā)小腸細(xì)菌過度生長。

2.5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)腸道菌群失調(diào)促進(jìn)肝癌發(fā)病 目前很多研究已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面證實(shí)了腸道菌群失調(diào)促進(jìn)肝癌發(fā)病，這是國際上關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肝癌發(fā)病機(jī)制研究的重大進(jìn)展。YU等［11］在其2010年發(fā)表的論文中詳細(xì)闡述了腸源性內(nèi)毒素在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制。其表明在DEN誘導(dǎo)的大鼠肝癌模型中存在血漿LPS水平的升高，大鼠中TLR4的缺失可降低DEN誘導(dǎo)的大鼠肝臟腫瘤的發(fā)生，清除腸源性內(nèi)毒素可以抑制DEN誘導(dǎo)的大鼠肝癌的發(fā)生。ZHANG等［12］的研究證實(shí)，腸道微生態(tài)平衡失調(diào)和破壞腸道黏膜屏障均可以加重DEN誘導(dǎo)的肝臟炎癥，促進(jìn)肝癌的發(fā)生及發(fā)展，并且在DEN誘導(dǎo)的大鼠肝癌模型中不僅存在腸道微生態(tài)平衡失調(diào)還伴隨腸黏膜通透性的升高。ZHANG還在臨床病例中收集數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肝硬化肝癌患者的LPS水平明顯升高，并且炎性因子IL-6的表達(dá)也明顯增加，這與大鼠DEN模型中的變化水平相符合。YAO等［21］在2016年發(fā)表的文章中表明了原發(fā)性肝癌患者容易發(fā)生小腸細(xì)菌過度生長，腸道菌群失調(diào)將導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥，而內(nèi)毒素作為TLR4的配體，通過TLR4信號通路的激活導(dǎo)致慢性肝功能損傷、肝炎以及肝纖維化，最終促進(jìn)肝癌的發(fā)生及發(fā)展。

3 腸道菌群在肝癌預(yù)防及治療中的作用

近年來，隨著國內(nèi)外對于腸道菌群失調(diào)引發(fā)相關(guān)肝臟疾病的研究越來越多，益生菌對腸道菌群的調(diào)節(jié)可能是治療或防止肝癌發(fā)展的新途徑。

3.1 益生菌參與肝癌的防治 益生菌是一種活的微生物，在適當(dāng)?shù)膭┝肯?，它們會給宿主帶來益處，比如改善腸道菌群的平衡，刺激細(xì)菌的代謝產(chǎn)物。益生菌還是一種非吸收性的低聚糖物質(zhì)，如乳脂。它們可以促進(jìn)有益菌群的生長，并且預(yù)防有害菌群的生長［22］。

腸道菌群數(shù)量和種類的改變不僅能對腸道菌群平衡、腸道炎癥和黏膜屏障功能起一定的調(diào)節(jié)作用，還能顯著改善肝臟的硬化狀況，對肝癌的發(fā)生進(jìn)行預(yù)防。更有趣的是，益生菌可以抑制內(nèi)毒素的移位，而內(nèi)毒素則是由病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）引起的，并激活與之相關(guān)的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）［23］。此外，益生菌菌株是一種更安全、更便宜的治療方法。理想的益生菌菌株具有特殊的特性，如對免疫系統(tǒng)的刺激，從而通過對腸上皮細(xì)胞的黏附和定植來改善腸道功能。此外，當(dāng)這些菌株刺激免疫系統(tǒng)時(shí)，它們必須能夠存活并能產(chǎn)生可觀的健康結(jié)果。

對HBV和HCV感染患者的研究結(jié)果顯示，通過增加雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量可以減輕內(nèi)毒素血癥［24］。然而對于肝損傷，則需要更多的研究來正確評估益生菌治療的益處。益生菌菌株在肝硬化患者中的細(xì)菌療法可以通過預(yù)防病原體生長，改善黏膜層，保護(hù)腸上皮細(xì)胞和減少細(xì)菌移位來調(diào)節(jié)。

極少有研究評估益生菌對黃曲霉毒素在肝功能障礙和肝細(xì)胞毒性的影響。在由LIU等［25］進(jìn)行的研究中，使用鼠李糖乳桿菌LC705干預(yù)后的糞便樣品中觀察到黃曲霉毒素濃度的降低。5個(gè)星期后，他們收集鼠李糖乳桿菌LC705與費(fèi)氏丙酸桿菌亞種（Propionibacterium freudenreichii subspecies）。糞便樣品中鼠李糖乳桿菌LC705的濃度證實(shí)了攝入益生菌膠囊的作用。在接受益生菌混合物的受試者中，鼠李糖乳桿菌LC705構(gòu)成糞便乳桿菌菌群的主要部分，而在沒有益生菌混合物的組中，鼠李糖乳桿菌LC705不存在。在這項(xiàng)研究中，作者表明，益生菌補(bǔ)充劑降低了黃曲霉毒素暴露的生物劑量，并可能提供有效的飲食方法來降低患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2015年MARLICZ等［26］的研究通過測定40例乙肝肝硬化患者的5個(gè)腸道菌群及4個(gè)炎癥因子來闡述益生菌（地衣芽孢桿菌）對乙肝肝硬化患者的腸道菌群、腸道屏障功能及炎性因子的影響。結(jié)果顯示，地衣芽孢桿菌可以促進(jìn)乙肝肝硬化患者腸道菌群中的雙歧桿菌的生長，使其含量明顯增加，還大大降低了肝硬化患者白色念珠菌的數(shù)量。并且通過抑制腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡來增強(qiáng)腸道屏障功能，還可達(dá)到調(diào)控TNF-α、IL-6等炎癥因子表達(dá)的作用，改善肝硬化患者的內(nèi)毒素血癥。

YIN等［27］研究顯示，高劑量乳桿菌LF41對正常小鼠有提高腸道及肝臟固有免疫的作用，通過消化道處理正常小鼠10 d后，發(fā)現(xiàn)回腸COX-2和IL-10、肝臟PGE2的表達(dá)水平明顯上升，并且促進(jìn)了LPS介導(dǎo)的肝臟IL-10的表達(dá)，使肝臟直接具備了對抗LPS誘導(dǎo)的肝損傷作用以及TNF-α表達(dá)的能力。這是在現(xiàn)有的益生菌預(yù)防肝病模型中又一重要補(bǔ)充。

由于肝臟炎癥反應(yīng)及肝硬化均可引發(fā)肝癌，益生菌在肝臟炎癥及肝硬化等治療中起到積極的效果，可以有效預(yù)防肝癌的發(fā)生。

3.2 改善腸道菌群失調(diào)有助于肝癌的治療 LIN等［28］的研究中發(fā)現(xiàn)阻斷TLR4信號通路對于肝癌的治療有著重大意義，其闡明了肝癌細(xì)胞TLR4的功能，TLR4的配體LPS通過激活COX-2/PGE2信號軸，進(jìn)而激活STAT3通路，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的增殖。而肝癌尤其合并肝硬化患者往往腸道菌群失調(diào)及腸壁通透性增加，腸道菌群移位肝臟后，其代謝產(chǎn)物L(fēng)PS會激活原位肝細(xì)胞中的TLR4，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這提示在臨床肝癌治療中，改善腸道菌群失調(diào)或許可以作為一種輔助治療方法應(yīng)用于肝癌治療以及預(yù)后。

4 小結(jié)

綜上所述，慢性病毒感染或肝硬化仍是肝癌的主要病因。腸道微生態(tài)失衡可能有助于肝癌的發(fā)展，正如前文所展示的。然而，并沒有直接證據(jù)表明它們在人類肝癌中所扮演的角色。因此，需要進(jìn)一步研究腸道菌群和人類肝癌之間可能的聯(lián)系。目前的研究均闡明肝癌患者特別是合并肝硬化患者均存在腸道菌群失調(diào)，而腸道微生態(tài)失衡又會進(jìn)一步加劇肝癌的發(fā)展，形成惡性循環(huán)，而通過適當(dāng)調(diào)整腸道菌群，可以有利于疾病的預(yù)防及治療。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與致癌基因通路有關(guān)，而這些途徑正日益促進(jìn)肝癌的發(fā)展。抗生素和益生菌對腸道菌群的調(diào)節(jié)可能是防止慢性肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)展的新策略。然而，在肝癌發(fā)生的過程中腸道菌群的作用仍不清楚。需要進(jìn)一步研究腸道菌群的組成以及哪些因素對它們在健康和疾病方面的長期穩(wěn)定有幫助。盡管現(xiàn)在國內(nèi)外已有不少研究著眼于腸道菌群失調(diào)與肝癌發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系，但關(guān)于益生菌干預(yù)肝臟疾病的相關(guān)研究屈指可數(shù)，且多以肝臟炎癥反應(yīng)及肝硬化為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行研究，尚未闡明益生菌對于肝癌治療方面的作用機(jī)制。因此，未來仍需更多的實(shí)驗(yàn)去證實(shí)益生菌干預(yù)肝癌的作用機(jī)制。不僅要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中完善腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致肝癌發(fā)生的機(jī)制研究，更要觀察人群中腸道菌群失調(diào)與肝癌的關(guān)系。更多開展益生菌在肝癌輔助治療方面的實(shí)驗(yàn)，搜集更多的臨床數(shù)據(jù)，尤其是益生菌輔助治療對肝癌患者的積極作用，似乎未來益生菌輔助治療的重要性可能超越傳統(tǒng)的腸胃疾病治療方法。這也將成為此領(lǐng)域臨床治療的一個(gè)新思路，也為今后尋找更科學(xué)合理的治療肝癌方案奠定基礎(chǔ)。

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