冠狀動脈痙攣綜合征危險因素的研究進展

鄺志輝 顧曉龍 向定成

廣州軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科（廣州510010）

冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm，CAS）是一種病理生理狀態(tài)，因發(fā)生痙攣的部位、嚴重程度以及有無側(cè)支循環(huán)等差異而表現(xiàn)為不同的臨床類型，包括CAS引起的典型變異型心絞痛、非典型CAS性心絞痛、急性心肌梗死、猝死、各類心律失常、心力衰竭和無癥狀性心肌缺血等，統(tǒng)稱為冠狀動脈痙攣綜合征（coronary artery spasm syndrome，CASS）［1］。早期的病理解剖學及現(xiàn)代影像學等相關(guān)研究結(jié)果表明，CASS是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的，但臨床對照研究卻表明其危險因素與傳統(tǒng)的冠心病危險因素并非完全一致。本文就CASS危險因素進行綜述。

1 吸煙

日本的流行病學研究顯示，CASS患者吸煙率明顯升高［2］。吸煙主要系通過激活炎癥反應(yīng)、增加氧化應(yīng)激并降低內(nèi)皮一氧化氮（NO）系統(tǒng)活性或直接損傷內(nèi)皮細胞，引起內(nèi)皮功能失調(diào)，最終導致CASS。向定成等［3］通過對275名患者的對照研究顯示，吸煙是CASS的重要危險因素，可使CASS的風險增加3.2倍。CHOI等［4］通過對2 797例患者的對照研究顯示，吸煙使CASS患者再發(fā)心絞痛的風險增加1.8倍。HAUSTEIN等［5］的研究顯示，通過戒煙可使吸煙所致的心血管系統(tǒng)病理生理改變得到改善甚至逆轉(zhuǎn)。在2015年發(fā)布的《冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》中指出吸煙系CASS的明確危險因素，可使CASS風險增加3.2倍［1］。此外吸煙亦是CASS發(fā)作的誘因。因此，戒煙是預(yù)防和治療CASS的基礎(chǔ)，開展戒煙大眾教育是CASS防治的重要手段。

2 血脂代謝紊亂

CASS患者常合并脂質(zhì)代謝紊亂。血脂代謝紊亂導致CASS的可能機制包括：（1）增加氧化應(yīng)激。TANABE 等［6］的研究結(jié)果表明CASS患者氧化應(yīng)激增加且對氧化應(yīng)激的易感性明顯增高。（2）使血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)?，F(xiàn)有研究表明氧化應(yīng)激對內(nèi)皮依賴性血管舒張作用有強烈的損傷作用，而抗氧化劑可使冠狀動脈內(nèi)皮依賴性舒張作用明顯改善。在此基礎(chǔ)上，相關(guān)臨床研究亦進一步證實了血脂代謝紊亂與CASS之間的關(guān)系。向定成等［5］的研究顯示，血脂代謝紊亂是CASS的重要危險因素，使CASS風險增加1.3倍。PARK等［7］的研究通過對3 034例連續(xù)患者行乙酰膽堿激發(fā)試驗誘發(fā)CAS，證實HDL降低是內(nèi)皮功能失調(diào)及繼發(fā)CASS的顯著危險因素，提示HDL可能對LDL所致的內(nèi)皮功能損害具有保護作用。除此之外，總膽固醇在多數(shù)研究中則被證實與CASS無明顯關(guān)系，其他血脂成分異常與CASS的關(guān)系則尚待相關(guān)研究進一步明確?！豆跔顒用}痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》將血脂代謝紊亂系列為CASS的肯定性危險因素［1］。

3 使用含可卡因類毒品

可卡因與心血管疾病密切相關(guān)。已證實可卡因可誘發(fā)CAS［8-9］。其可能機制包括：（1）激活冠狀動脈上的腎上腺素能受體。冠狀動脈上的腎上腺素能受體以介導血管收縮的α-2受體為主，故可卡因激活冠狀動脈上的腎上腺素能受體后的整體效應(yīng)表現(xiàn)為冠狀動脈的強烈收縮，即CAS［8］。（2）損傷內(nèi)皮細胞功能：可卡因可損傷血管內(nèi)皮細胞，使內(nèi)皮素生成增加而NO生成減少，從而誘發(fā)CAS［10］。有臨床病例報道行鼻部手術(shù)時予可卡因作局部麻醉后患者發(fā)生CAS，隨后冠狀動脈造影顯示右冠狀動脈彌漫性痙攣而其尿檢結(jié)果提示可卡因陽性［10］?！豆跔顒用}痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》亦將使用含可卡因類毒品視為誘發(fā)CASS的重要危險因素［1］。

4 心肌橋

冠狀動脈及其分支通常行走于心臟表面的心外膜下脂肪中或心外膜深面，當一段冠脈被心肌所包繞，該段心肌稱為心肌橋（myocardial bridge，MB）?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明MB節(jié)段更可能發(fā)生血管內(nèi)皮功能紊亂。相關(guān)研究證實在MB節(jié)段內(nèi)血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞受損，且內(nèi)皮NO合酶在MB處的表達水平顯著低于其他部位。TEREGAWA等［11］通過對114例患者行乙酰膽堿激發(fā)試驗，發(fā)現(xiàn)MB是CASS的獨立危險因素，可使CASS的風險增加3.47倍。NAM等通過對812例患者行乙酰膽堿激發(fā)試驗，發(fā)現(xiàn)MB與CASS獨立密切相關(guān)［12］。向定成等［13-14］的研究中對冠狀動脈造影所發(fā)現(xiàn)的連續(xù)26例心肌橋患者進行了乙酰膽堿激發(fā)試驗，其中21例患者誘發(fā)出典型的節(jié)段性CAS。同時檢測的內(nèi)皮細胞功能結(jié)果顯示，心肌橋合并痙攣的患者存在更加嚴重的內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，主要表現(xiàn)為ET-1水平的顯著升高而NO水平的顯著降低；而血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)，心肌橋患者的血管內(nèi)膜本身存在嚴重的發(fā)育缺陷，導致了肌橋段血管的平滑肌細胞存在較高的易激性，從而容易發(fā)生CASS。據(jù)此作者提出了MB可通過損傷血管內(nèi)皮、引起血管內(nèi)皮舒縮功能障礙以及動脈粥樣硬化等機制增加CASS發(fā)生風險。

5 酒精攝入

綜合現(xiàn)有研究結(jié)果，酒精攝入與CASS之間的關(guān)系可概述如下：（1）前列環(huán)素（PGF）能控制血管張力。通過對比典型心絞痛與酒精激發(fā)變異型心絞痛患者的血清PGF水平發(fā)現(xiàn)，酒精攝入可能系通過降低6-酮PGF1/TXB2比例引起血小板高反應(yīng)性從而激發(fā)CAS。另外，血清6-酮PGF1水平可能因TXA2水平上升而反饋性下降，均提示PGF可能參與激發(fā)CAS。（2）NO通過升高cGMP水平引起血管平滑肌舒張從而發(fā)揮舒張血管作用。在酒精攝入激發(fā)CAS的患者中觀察到了其血清cGMP水平緩慢但顯著下降，提示酒精攝入激發(fā)CAS可能系通過這一途徑發(fā)揮作用。此外，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛還可直接降低基礎(chǔ)鳥苷酸環(huán)化酶活性從而降低細胞內(nèi)cGMP水平。（3）鎂離子能促進血管內(nèi)皮細胞合成PGF、降低TXA2水平，且對血管痙攣有直接調(diào)節(jié)作用。而酒精攝入促進鎂離子通過尿液排出，導致鎂缺乏。靜脈補充鎂劑可防止過度通氣引起的CAS，但口服鎂劑預(yù)防CAS是否有效尚無定論。MIZUNO等［15-16］通過對152例CASS患者的對照研究提出酒精攝入是CASS的危險因素，其機制可能系A(chǔ)LDH2*2突變所致的氧化應(yīng)激增加及NO生成減少。

6 年齡

新近有研究通過對3 155例冠狀動脈狹窄＜50%的連續(xù)患者行乙酰膽堿激發(fā)試驗誘發(fā)CAS，其結(jié)果表明高齡是CASS發(fā)病的獨立危險因素，從45～65歲，其風險增加2.6倍［17］。高齡增加CASS風險可能機制包括：（1）動脈粥樣硬化：冠狀動脈粥樣硬化可使血管緊張性及反應(yīng)性發(fā)生改變。大約88%CAS發(fā)生的部位都有動脈粥樣硬化病變。據(jù)此可推斷，隨著年齡的增加，冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率升高，有臨床意義的CASS的發(fā)生率也可能隨之升高。（2）隨著年齡的增加，血管氧化應(yīng)激加重［18］。（3）長期慢性炎癥增加CASS風險。CHOI等［17］的研究表明，與年輕人群相比，高齡人群的hs-CRP水平更高。

7 糖代謝紊亂

雖然多數(shù)研究表明CASS患者常合并糖代謝紊亂，但二者之間的關(guān)系尚無一致結(jié)論。相關(guān)研究證實胰島素抵抗和2型糖尿病均可通過增加氧化應(yīng)激和損傷血管內(nèi)皮細胞等機制引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)，導致血管內(nèi)皮舒縮功能異常，并可促發(fā)動脈粥樣硬化斑塊形成。LI等［19］的研究通過對986例冠脈造影正常的患者行乙酰膽堿激發(fā)試驗，未發(fā)現(xiàn)糖尿病增加CASS風險，與CHOI等［4］的研究結(jié)果一致。

8 高血壓

高血壓是內(nèi)皮損傷的始動因素。相關(guān)研究表明高血壓患者超氧化物歧化酶水平降低，內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，經(jīng)抗氧化治療后體內(nèi)超氧化物歧化酶水平增高，內(nèi)皮舒張功能改善，證明超氧陰離子生成過多可導致內(nèi)皮功能損害。向定成等［3］以及MORITA等［20］的臨床隊列研究均未發(fā)現(xiàn)高血壓與CASS之間存在顯著的相關(guān)性，因此，目前把高血壓歸入CASS危險因素的研究證據(jù)尚不充分。

9 高尿酸血癥

有兩項臨床研究關(guān)注了高尿酸血癥與CASS之間的關(guān)系。RHA等［21］的研究通過對5 324例冠脈造影正常的CASS患者行乙酰膽堿激發(fā)試驗，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與CASS的發(fā)生無明顯關(guān)系，但高尿酸血癥患者多支血管痙攣的發(fā)生率更高。而MORITA等［20］通過對938例行乙酰膽堿試驗患者的隊列研究亦發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥非CASS危險因素。

綜上所述，基于現(xiàn)有的基礎(chǔ)及臨床研究，可以基本明確吸煙、血脂代謝紊亂是CASS的重要危險因素，心肌橋及高齡可能是需進一步確認的危險因素，使用含可卡因類毒品、酒精攝入是CASS的重要誘發(fā)因素。而糖代謝紊亂、高血壓、高尿酸血癥可能并非CASS的危險因素。

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