老年糖尿病相關(guān)性衰弱、肌少癥發(fā)病機(jī)制及干預(yù)的研究進(jìn)展

徐潔瓊，李維辛

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，蘭州730000)

我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，預(yù)計(jì)到2050年，我國(guó)老年人口數(shù)將超過(guò)4億，老齡化水平將達(dá)到30%[1]。隨年齡增加，糖尿病患病率也逐漸增加，目前我國(guó)糖尿病患病率僅次于印度，居世界第2位。糖尿病是一種慢性病，由此引發(fā)來(lái)的各種并發(fā)癥嚴(yán)重影響老年人健康狀況及生活質(zhì)量。老年糖尿病患者易并發(fā)衰弱及肌少癥，而肌少癥也與衰弱密切相關(guān)[2]，三者之間的作用機(jī)制尚未完全闡明，胰島素抵抗、慢性炎癥和線粒體功能障礙等機(jī)制可能參與其中。衰弱及肌少癥使老年人跌倒、致殘、住院和死亡等的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。本文就老年糖尿病相關(guān)性衰弱、肌少癥發(fā)病機(jī)制及干預(yù)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 老年糖尿病相關(guān)性衰弱、肌少癥概述

1.1 老年糖尿病相關(guān)性衰弱 2004年，美國(guó)老年學(xué)會(huì)將衰弱定義為老年人因生理儲(chǔ)備下降而出現(xiàn)抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)，涉及多個(gè)系統(tǒng)的生理學(xué)變化，包括神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、代謝及免疫系統(tǒng)的改變，這種狀態(tài)增加了失能、譫妄及跌倒等負(fù)性事件的風(fēng)險(xiǎn)[3]。分析衰弱與術(shù)后病死率的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，衰弱的嚴(yán)重程度與術(shù)后病死率密切相關(guān)[4]。衰弱指數(shù)、臨床衰弱水平量表、衰弱身體表型等是評(píng)估衰弱程度的工具。衰弱患者脆弱性增加，導(dǎo)致功能障礙和健康不良，有效識(shí)別和干預(yù)可使這一狀態(tài)逆轉(zhuǎn)。衰老過(guò)程本身與生理儲(chǔ)備能力降低有關(guān)，但糖尿病患者衰老過(guò)程明顯加快，更易發(fā)生衰弱。據(jù)預(yù)測(cè)，年齡 60～79歲的糖尿病患者占比最高，衰弱已成為老年糖尿病患者的第三大類(lèi)并發(fā)癥[5]。有研究提示，血糖水平與糖尿病患者衰弱存在明顯的U型相關(guān)[6]。老年糖尿病患者有明顯的肌肉丟失和認(rèn)知功能障礙加速的表現(xiàn)，這也是衰弱的關(guān)鍵特征[7]。也有人認(rèn)為糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及并存疾病不能完全解釋糖尿病患者的體質(zhì)下降，衰弱可能是老年糖尿病患者身體殘疾的潛在介體[8]。由此可見(jiàn)，衰弱可能是糖尿病與殘疾之間的中間狀態(tài)，是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程。對(duì)于患有糖尿病的衰弱老年人，如果及早給予有效干預(yù)，可有助于預(yù)防或延緩殘疾。

1.2 老年糖尿病相關(guān)性肌少癥 隨年齡的增加，骨骼肌的肌量和肌力不斷發(fā)生變化。50歲以后肌量每年以1%～2%的速度下降，50～60歲肌肉力量每年以1.5%的速度下降，60歲以后以3%的速度下降[9]。肌少癥源于希臘語(yǔ)，最初指與年齡相關(guān)的肌量下降。肌肉力量并不完全取決于肌量，雖然肌量喪失與老年人力量下降有關(guān)，但其下降速度要比肌量下降快得多。此外，保持或增加肌量并不能阻止肌肉力量的老化衰退，力量和肌量不是線性關(guān)系。歐盟老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)2009年對(duì)肌少癥定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成新的共識(shí)，認(rèn)為肌少癥的診斷不僅要包括肌量下降，還應(yīng)包括肌肉功能下降(低強(qiáng)度或性能)[10]。肌少癥分為原發(fā)性肌少癥和繼發(fā)性肌少癥，目前認(rèn)為原發(fā)性肌少癥主要與年齡增長(zhǎng)相關(guān)，是生物衰老過(guò)程的一種表現(xiàn)；而繼發(fā)性肌少癥可分為活動(dòng)相關(guān)性、疾病相關(guān)性以及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性，臨床上尚無(wú)明確分界[11]。糖尿病與肌肉減少癥相關(guān)。韓國(guó)的一項(xiàng)研究在調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)，老年糖尿病患者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)糖尿病的老年人增加了3倍[12]。與正常老年人相比，2型糖尿病老年患者肌量、力量及功能呈加速下降的趨勢(shì)。老年糖尿病患者在步態(tài)和爬樓梯方面弱于正常老年人，跌倒風(fēng)險(xiǎn)也增加。老年糖尿病患者跌倒的可能性是正常老年人的2倍[13]，這可能與肌肉強(qiáng)度低和平衡失調(diào)有關(guān)。采用雙能X線及等速等距測(cè)力計(jì)對(duì)70～79歲共1 840位老年人進(jìn)行肌量和肌肉力量的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)與無(wú)糖尿病的老年人相比，老年2型糖尿病患者肌量、力量及每單位肌肉最大強(qiáng)度下降得更快[14]。目前有關(guān)機(jī)制尚不明確，高血糖、胰島素抵抗、慢性炎癥、線粒體功能障礙等對(duì)肌肉有不良影響。另外廢用性萎縮也可能有一定影響。

2 老年糖尿病相關(guān)性肌少癥及衰弱的發(fā)病機(jī)制

到目前為止，衰弱及肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但有證據(jù)表明，二者的發(fā)病機(jī)制與糖尿病密切相關(guān)。

2.1 糖基化 糖基化是一種內(nèi)源性老化機(jī)制，隨著年齡的增加，體內(nèi)多種物質(zhì)如糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)，甚至核酸均可經(jīng)糖基化作用，逐漸形成糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，并沉積在多種組織中，使組織及功能老化衰退。過(guò)剩的AGEs與細(xì)胞受體(RAGE)結(jié)合是導(dǎo)致不良后果關(guān)鍵的一步。RAGE可表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等表面，關(guān)鍵是其可結(jié)合多種炎性配體并改變其作用力[15]。RAGE調(diào)節(jié)許多細(xì)胞重要過(guò)程，如炎癥、凋亡、增殖、自噬及衰老[16]。糖尿病患者長(zhǎng)期慢性高血糖導(dǎo)致晚期AGEs增加，晚期AGEs會(huì)在骨骼肌和軟骨中沉積，并且會(huì)增加硬度。晚期糖基化產(chǎn)物水平升高與握力降低、老年人中重度殘疾和步行速度緩慢有關(guān)[17,18]。

2.2 線粒體功能障礙、脂質(zhì)累積及胰島素抵抗 體細(xì)胞線粒體突變?cè)谡Ｈ说睦匣^(guò)程中有重要作用，特別在骨骼肌和神經(jīng)元中，線粒體功能障礙導(dǎo)致低效率能源生產(chǎn)和活性氧增產(chǎn)，被認(rèn)為是導(dǎo)致肌少癥發(fā)生的重要機(jī)制[19]。老年2型糖尿病患者肌量下降較大，同時(shí)可能有肌間脂肪含量增加，肌間脂肪含量增加與肌量及肌肉力量下降有關(guān)。也有研究結(jié)果顯示，糖尿病患者肌肉細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)累積和線粒體功能受損也與骨骼肌的胰島素抵抗有關(guān)[20,21]。胰島素有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)降解的作用。而胰島素抵抗使胰島功能逐漸下降，導(dǎo)致胰島素分泌不足。2型糖尿病患者氨基酸代謝減少，胰島素抵抗增加了泛素蛋白酶體途徑的活化，引起蛋白質(zhì)合成降低及降解增加，導(dǎo)致肌肉蛋白降解[2]。以上研究為老年2型糖尿病患者肌少癥的治療提供潛在靶點(diǎn)，即通過(guò)改善患者胰島素抵抗、增加瘦質(zhì)量、減少肌間脂肪、保護(hù)線粒體功能等途徑可在一定程度上有助于老年2型糖尿病患者肌量增加和力量恢復(fù)。

2.3 免疫失調(diào)與慢性炎癥 炎性細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡維持正常機(jī)體炎癥的生理功能，打破平衡可導(dǎo)致病理變化。近期研究表明，炎癥細(xì)胞因子和炎癥急性相反應(yīng)物表達(dá)上調(diào)與2型糖尿病的發(fā)病有關(guān)[15]。炎癥標(biāo)志物水平在衰弱的老年人中呈升高趨勢(shì)。隨著年齡增加，先天性免疫系統(tǒng)的激活和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能逐漸下降的現(xiàn)象被稱(chēng)為免疫衰老。這種免疫失調(diào)和慢性炎癥作為衰弱的原因已經(jīng)得到了研究支持[22]。衰老是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，炎性衰老與低水平慢性炎癥有關(guān)。炎性衰老與阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病及癌癥相關(guān)[23]。衰老細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出衰老相關(guān)的分泌表型，有研究認(rèn)為這些炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物可能成為老年人衰弱和死亡的預(yù)測(cè)因子[24]。炎性衰老使機(jī)體細(xì)胞、器官功能逐漸下降，機(jī)體逐漸發(fā)生變化，炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物若可作為衰弱的預(yù)測(cè)因子，既可提供客觀的臨床證據(jù)來(lái)進(jìn)行評(píng)估，又可為衰弱的干預(yù)提供思路?？刂剖д{(diào)的免疫系統(tǒng)將會(huì)為扭轉(zhuǎn)老年糖尿病患者衰弱狀態(tài)的治療提供參考，但目前仍需更多研究來(lái)證明。

另外，慢性炎癥對(duì)老年骨骼肌肌量、肌肉強(qiáng)度有不利影響。肌少癥患者C反應(yīng)蛋白水平升高，肌量和肌肉力量喪失與腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6水平升高相關(guān)[25]。炎癥會(huì)使蛋白質(zhì)合成減少，降解增加。炎癥因子的釋放對(duì)激素分泌和代謝產(chǎn)生影響，導(dǎo)致靜息能量消耗增加，可損害胰島素的作用，通過(guò)改變激素分泌和激素受體轉(zhuǎn)導(dǎo)，使肌肉到肝臟糖異生增加，白蛋白合成減少，能量調(diào)節(jié)受損，最終導(dǎo)致肌量減少[26]。

2.4 神經(jīng)病變 周?chē)窠?jīng)病變是糖尿病患者常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變可使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少及功能障礙。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)單位減少，骨骼肌肌纖維逐漸出現(xiàn)失神經(jīng)改變。盡管部分骨骼肌纖維能得到臨近神經(jīng)元新的神經(jīng)支配，使運(yùn)動(dòng)單位得以重塑，但最終運(yùn)動(dòng)單位的失神經(jīng)改變會(huì)大于重塑，導(dǎo)致凋亡[27]，逐漸出現(xiàn)肌肉無(wú)力及萎縮。糖尿病患者踝關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)伸肌肌力與肌纖維的密度及宏觀運(yùn)動(dòng)單位電位的振幅相關(guān)[28]，這提示肌量和肌肉力量的下降可能與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元下降及功能障礙有關(guān)。

2.5 低血糖及多重用藥 老年糖尿病患者易反復(fù)發(fā)生低血糖，使老年糖尿病患者跌倒、認(rèn)知障礙、血管自主神經(jīng)暫時(shí)性功能障礙及體位性低血壓、抑郁癥等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。而因低血糖而反復(fù)住院可能導(dǎo)致老年糖尿病患者衰弱的發(fā)生。老年糖尿病患者常服用多種藥物，多重用藥、重復(fù)用藥導(dǎo)致不良健康后果，但是否會(huì)導(dǎo)致衰弱及肌少癥的的發(fā)生尚需要更多研究支持。

2.6 激素 另外，隨著年齡的增長(zhǎng)，男性血清睪酮水平逐漸下降。睪酮增加衛(wèi)星細(xì)胞復(fù)制和激活，從而誘導(dǎo)老年人骨骼肌肥大。男性糖尿病患者和肥胖者血清睪酮水平較低，睪酮缺乏可能是老年男性糖尿病患者骨骼肌減少的另一個(gè)原因。

3 干預(yù)

老年糖尿病患者合并衰弱及肌少癥可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果，早期識(shí)別并合理干預(yù)，對(duì)于預(yù)防其發(fā)生發(fā)展有重要意義。目前，藥物干預(yù)的研究有限。有研究認(rèn)為老年糖尿病患者衰弱管理的重點(diǎn)應(yīng)以肌少癥的預(yù)防和干預(yù)為主[28]。

運(yùn)動(dòng)療法在老年人的疾病管理中非常重要。有氧運(yùn)動(dòng)不能有效增加肌量，但可提高機(jī)體的耐力，并減少肌間脂肪含量，使瘦體質(zhì)量相對(duì)增加。相反，抗阻力訓(xùn)練在增加肌量及肌肉力量方面意義更大。對(duì)肌少癥患者，我國(guó)目前推薦每天40～60 min的中高強(qiáng)度訓(xùn)練。其中抗阻力訓(xùn)練20～30 min，每周≥3 d[29]。但高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練易受傷且不易堅(jiān)持，有研究提出高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練，既可加強(qiáng)肌肉代謝，又可間歇恢復(fù)體力[30]。多項(xiàng)目結(jié)合即有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻力訓(xùn)練、負(fù)重練習(xí)、平衡訓(xùn)練等運(yùn)動(dòng)的合理結(jié)合對(duì)肌肉骨骼功能的優(yōu)化最有效。因此，在無(wú)禁忌證、機(jī)體可耐受的情況下，抗阻力訓(xùn)練聯(lián)合其他訓(xùn)練方式可使老年人肌肉力量增加，并可促進(jìn)肌肉功能恢復(fù)，減少跌倒。

營(yíng)養(yǎng)狀況可直接影響疾病預(yù)后。魚(yú)油可減弱肌肉蛋白合成時(shí)的代謝阻力[31]。維生素D是肌肉纖維正常發(fā)育和生長(zhǎng)的必需品。研究表明老年婦女血漿維生素C水平是肌肉強(qiáng)度和物理性能的一個(gè)重要決定因素[32]。蛋白質(zhì)攝入量可增加循環(huán)胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平，這對(duì)成骨細(xì)胞功能和肌肉有刺激作用，促進(jìn)腸鈣吸收，抑制甲狀旁腺激素水平升高，提高肌量和肌肉力量[33]。我國(guó)老年肌少癥患者蛋白質(zhì)的推薦攝入量為1.0～1.5 g/(kg·d)，并建議適量增加富含亮氨酸等支鏈氨基酸的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)[34]。因亮氨酸可以激活骨骼肌蛋白合成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并減少蛋白質(zhì)分解代謝。由此可見(jiàn)，水果、蔬菜、維生素D、鈣及腎臟酸負(fù)荷均衡的富含蛋白質(zhì)食物對(duì)衰弱和肌少癥干預(yù)有益。

隨著人口老齡化問(wèn)題的加劇，老年糖尿病患者越來(lái)越多，而由糖尿病相關(guān)性衰弱及肌少癥所帶來(lái)的問(wèn)題(跌倒、致殘、失能、脆弱性增加等)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，并增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前與糖尿病相關(guān)的衰弱及肌少癥的機(jī)制尚未完全闡明，尚缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一的評(píng)估方法。運(yùn)動(dòng)及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)衰弱及肌少癥有一定作用。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步探索其發(fā)病機(jī)制，改進(jìn)并統(tǒng)一評(píng)估方法，早期篩查，及早干預(yù)，以提高患者生活質(zhì)量，改善其預(yù)后。