中藥注射液調(diào)節(jié)腫瘤化療患者免疫功能的臨床研究進(jìn)展*

胡 慧

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 (上海201203)

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，WHO報道，全世界每年約有超過1000萬人死于惡性腫瘤。手術(shù)、化療、放療是臨床上主要治療方式，其中化療是一種全身性治療手段，可以延長大部分患者生存時間，但是有研究顯示常規(guī)的化療方案殺傷了機(jī)體的正常增殖、分化細(xì)胞，可明顯抑制惡性腫瘤患者免疫功能，削弱了機(jī)體抗腫瘤免疫能力，影響患者的遠(yuǎn)期生存率[1]。因此尋找有效改善化療后患者免疫功能的方法對于惡性腫瘤的治療意義重大。中醫(yī)博大精深，中醫(yī)藥能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫功能或使紊亂的機(jī)體免疫狀態(tài)恢復(fù)正常，其中中藥注射液更因使用便捷、作用顯著而應(yīng)用廣泛。為求更好的抗腫瘤療效，現(xiàn)就中藥注射液調(diào)節(jié)腫瘤化療患者免疫功能的臨床研究概況作一綜述。

1 腫瘤免疫

1.1 機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制 機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制復(fù)雜，涉及多種免疫成分，包括體液免疫及細(xì)胞免疫，兩者相互協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞。一般認(rèn)為，抗腫瘤免疫效應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，其中T細(xì)胞介導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，NK細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等介導(dǎo)非特異性細(xì)胞免疫，這兩類免疫細(xì)胞相互協(xié)作，是抗腫瘤的主要效應(yīng)細(xì)胞。而對病毒誘發(fā)的腫瘤，體液免疫亦起重要作用；機(jī)體免疫系統(tǒng)針對腫瘤抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗腫瘤抗原的特異性抗體，并發(fā)揮抗腫瘤作用。盡管機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以通過免疫機(jī)制發(fā)現(xiàn)并殺滅新生的腫瘤細(xì)胞，但是腫瘤仍可通過主動和(或)被動機(jī)制逃避宿主的免疫攻擊。腫瘤演變的最終結(jié)果取決于與免疫系統(tǒng)的相互作用。因此，尋找有效提高腫瘤抗原的免疫原性、激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答、提高腫瘤對機(jī)體免疫效應(yīng)的敏感性的治療方法，應(yīng)能有效提高腫瘤治療效果。

1.2 腫瘤患者化療后免疫功能的具體變化 目前關(guān)于腫瘤化療對免疫系統(tǒng)的影響存在兩種不同的觀點(diǎn)，一者認(rèn)為化療對于免疫系統(tǒng)存在明顯的抑制作用，化療藥物可以導(dǎo)致免疫功能低下或免疫無能；另外一種觀點(diǎn)則認(rèn)為化療對于免疫系統(tǒng)存在調(diào)節(jié)作用，機(jī)體在化療后一定程度上實現(xiàn)了免疫系統(tǒng)重建。更多的研究結(jié)果提示化療抑制機(jī)體免疫功能，免疫功能變化主要表現(xiàn)[1]為：①淋巴細(xì)胞數(shù)減少；②紅細(xì)胞C3b受體免疫復(fù)合物(RBC-C3bR)、紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率明顯的下降；③CD3+、CD4+和CD4+/CD8+低下，CD8+升高，NK細(xì)胞活性下降；④Th1類型細(xì)胞因子(IFN-γ、IL-2)和Th2類細(xì)胞因子(IL-4、IL-10)的濃度均降低；⑤CD4+、CD25+Treg細(xì)胞數(shù)目較化療前增多；⑥樹突狀細(xì)胞(DC細(xì)胞)浸潤的數(shù)量明顯減少。

2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤患者免疫功能的具體機(jī)制

中醫(yī)藥能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，不僅能使化療后的抑制狀態(tài)在化療間歇期得到糾正，使機(jī)體的免疫狀態(tài)達(dá)到一個最佳點(diǎn)，還能夠激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答、提高腫瘤對機(jī)體免疫效應(yīng)的敏感性，有效降低腫瘤復(fù)發(fā)，防止腫瘤轉(zhuǎn)移，提高患者遠(yuǎn)期生存率。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)有著雙向作用，既有促進(jìn)又有抑制作用，一方面，中醫(yī)藥可以增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞以及造血干細(xì)胞的生理功能；另一方面，中藥還具有抑制免疫功能的作用，能減少炎性因子的釋放，抑制或消除抗體的產(chǎn)生。具體機(jī)制[2]可能包括：

作用于T細(xì)胞：包括①可以增加CD4+T細(xì)胞、γδT細(xì)胞毒性及數(shù)目；②增強(qiáng)Th1相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)Th1的成熟，降低IL-10、TGF-β等免疫抑制因子的表達(dá)；③減少免疫抑制細(xì)胞CD4+CD25+Treg在腫瘤微環(huán)境中的浸潤。提高NK細(xì)胞的數(shù)目，增強(qiáng)其活性?？烧{(diào)控DC的抗腫瘤活性和抗原呈遞功能，增強(qiáng)DC表面分子的表達(dá)以及抑制免疫抑制因子IL-10、VEGF、TGF-β、PGE2等改善腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)DCs的不成熟狀態(tài)。增強(qiáng)經(jīng)典激活的M1巨噬細(xì)胞的毒性作用，而且可以減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的浸潤以及免疫抑制因子IL-6、PGE2的產(chǎn)生。降低骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSC)的數(shù)目，改善DC以及巨噬細(xì)胞的分化狀態(tài)，降低免疫抑制因子的水平。體液免疫IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等降低。

3 中藥注射液調(diào)節(jié)腫瘤化療患者免疫功能的具體藥物

3.1 中藥單藥提取物

3.1.1 多糖類：黃芪多糖：是黃芪的主要生物活性物質(zhì)，具有多重生物功效，介導(dǎo)多種體液及細(xì)胞免疫，能提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，增強(qiáng)T、NK、LAK細(xì)胞能力，促進(jìn)IL-22、TNF等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，提高機(jī)體免疫力；同時能夠通過調(diào)節(jié)腫瘤凋亡基因、凋亡相關(guān)信號分子、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，具有明顯抑制腫瘤細(xì)胞作用。吳成軍等[3]用黃芪多糖靜滴聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能活化T淋巴細(xì)胞亞群，提高NK細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫力，并能減輕骨髓抑制等化療毒副反應(yīng)。

3.1.2 香菇多糖：是從香菇的子實體細(xì)胞壁中分離純化出來的一種多聚葡糖，平均分子量約為500kd。香菇多糖可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性和淋巴因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，間接發(fā)揮抗腫瘤作用，同時能抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡起到抗腫瘤活性，并同時具有抗衰老、抗輻射、抗病毒等多種生物活性。李曉利等[4]用香菇多糖注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)香菇多糖能提高患者NK細(xì)胞活性、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM水平，降低CD8+水平，增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)功能，可減輕晚期患者因化療而引起的毒副反應(yīng)。

3.1.3 人參多糖:是名貴中藥材人參的重要活性成分，人參多糖對于機(jī)體的免疫功能有顯著增強(qiáng)作用，通過激活T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，以及促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞因子的生成，使機(jī)體免疫系統(tǒng)恢復(fù)平衡，發(fā)揮免疫防御功能；同時通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性等機(jī)制起到抗腫瘤作用。徐菊娣等[5]用人參多糖聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，聯(lián)合治療組CD3+、CD4+、CD16+、CD56+、CD4+/CD8+均高于單純化療組，且人參多糖可以減輕化療所致毒副反應(yīng)，增加了患者對化療的依從性。

3.2 大蒜素 大蒜素是大蒜所特有的生物活性成分，是多種含硫化合物的復(fù)合體，具有多種生物學(xué)作用，包括抗菌、解毒、調(diào)血脂、降血糖、抗腫瘤、清除自由基、提高機(jī)體免疫功能等多種功效。研究發(fā)現(xiàn)大蒜素可提高體液免疫、細(xì)胞免疫以及非特異性免疫,具有顯著促進(jìn)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化及增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的作用。劉文利等[6]研究發(fā)現(xiàn)大蒜素注射液能提高卵巢癌化療患者的CD4+/CD8+比值，降低CD8+細(xì)胞數(shù)，減輕順鉑化療毒副反應(yīng)，提高患者的免疫功能及生活質(zhì)量。

3.3 薏苡仁油 薏苡仁為中藥利水滲濕藥，薏苡仁油是從薏苡仁中提取的脂肪油，具有抑制腫瘤增殖、提高機(jī)體免疫力的作用。薏苡仁油抗腫瘤的具體機(jī)制可能為：干擾腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖；抑制血管內(nèi)皮生長因子蛋白陽性表達(dá)，抑制血管形成；調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，激活NK細(xì)胞，提高巨噬細(xì)胞吞噬功能，從而提高機(jī)體免疫功能。李穎等[7]用康萊特注射液配合化療治療肝癌患者，發(fā)現(xiàn)治療前后CD3+、CD4+有顯著差異，證明其可以增強(qiáng)免疫功能，同時可以提高抗腫瘤療效，降低化療不良反應(yīng)。

3.4 華蟾素 是我國傳統(tǒng)藥材蟾蜍皮經(jīng)加工提取制成的制劑，具有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅等作用，現(xiàn)代藥理研究證實華蟾素具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管收縮、抗病毒、止痛、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用。華蟾素能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，提高NK細(xì)胞和T細(xì)胞亞群活性，提高機(jī)體免疫功能。盧傳輝等[8]用華蟾素聯(lián)合FOLFOX4治療進(jìn)展期胃癌患者，證實華蟾素能提高NK細(xì)胞活性、CD3+、CD4+T細(xì)胞計數(shù)，降低CD8+T細(xì)胞計數(shù)，改善近期療效，減輕化療毒副反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。

4 復(fù)方注射液

4.1 參附注射液 由黑附片、紅參經(jīng)現(xiàn)代加工工藝制作而成的中藥注射液，具有回陽救逆，益氣固脫的功效。參附注射液含有人參皂甙和烏頭類生物堿，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力，能縮短化療后骨髓抑制期，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化增殖，改善骨髓造血微循環(huán)，還有抗休克、保護(hù)心肌的作用。鐘彪等[9]用參附注射液治療晚期乳腺癌，發(fā)現(xiàn)參附注射液可提高患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞值，改善化療患者外周血免疫功能。

4.2 復(fù)方苦參注射液 系苦參、土茯苓、山慈菇苓、五靈脂、何首烏等多味中草藥經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)加工提取而成的靜脈制劑。具有清熱利濕，涼血解毒，散結(jié)止痛之功效?，F(xiàn)代藥理及臨床研究表明，復(fù)方苦參注射中主要成分苦參堿具有提高腫瘤細(xì)胞宿主免疫功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和促凋亡，抗腫瘤浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤耐藥性，抑制腫瘤新生血管形成，降低放化療毒副反應(yīng)等作用。王雪琴等[10]用復(fù)方苦參注射液治療宮頸癌化療患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液可升高CD4+、CD8+細(xì)胞比率，降低外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)比率，改善患者免疫功能。

4.3 生脈注射液 由人參、麥冬、五味子煉制而成，具益氣養(yǎng)陰，復(fù)脈固脫的功能。臨床研究表明生脈注射液可提高機(jī)體適應(yīng)性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高白細(xì)胞水平，促進(jìn)造血系統(tǒng)的功能。生脈注射液在抗腫瘤方面也具有其獨(dú)特的作用，不僅可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長，還能在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移過程，并且具有抑制腫瘤新生血管形成的作用。此外，生脈注射液還能增加心臟血液供應(yīng)，改善心肌營養(yǎng)代謝，保護(hù)心功能，減少化療藥物引起的毒性反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。王娟等[11]用生脈注射液聯(lián)合胸腺肽治療乳腺癌化療患者，發(fā)現(xiàn)患者T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞均高于單純化療組，骨髓抑制率、心電圖異常比率均低于單純化療組，提示生脈注射液能提高患者免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，預(yù)防和減輕化療副反應(yīng)。

4.4 參芪扶正注射液 為黨參、黃芪提取物制成的中藥制劑，兩藥伍用具有扶正固本、益氣補(bǔ)虛之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黨參中的黨參多糖和黨參多甙能激發(fā)細(xì)胞免疫，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞清除率。黃芪主要含黃芪皂苷和黃芪多糖,二者具有促進(jìn)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增強(qiáng)機(jī)體免疫、提高天然殺傷細(xì)胞活性的作用,同時抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，減輕化療不良反應(yīng)。宋默等[12]研究發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液治療組與單純化療組相比，患者NK細(xì)胞活性、CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均顯著高于對照組，化療毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，提示參芪扶正注射液能提高患者細(xì)胞免疫功能，減輕化療副反應(yīng)，改善患者化療期間生活質(zhì)量。

4.5 康艾注射液 是黃芪，人參，苦參素三種中藥提取物的抗癌制劑?，F(xiàn)代藥理研究提示人參有效成分為人參多糖和人參皂苷，特別是人參皂苷Rg3、Rg1、Re，能夠提高細(xì)胞免疫功能，可以增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬能力,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低腫瘤的耐藥率，具有非常顯著的抗腫瘤作用。黃芪、苦參素功效如前所述，三藥相合能夠達(dá)到益氣扶正，增強(qiáng)機(jī)體免疫力之效。肖敏等[13]用康艾注射液治療中晚期結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)能夠提高患者T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、NK細(xì)胞水平，降低化療不良反應(yīng)。研究提示康艾注射液可以提高中晚期結(jié)直腸癌患者免疫力，保護(hù)患者免疫功能；另外，與化療藥物合用時，有一定的增效作用，并能減少化療藥物所引起的不良反應(yīng)，保護(hù)骨髓造血功能，降低心臟受損程度，提高生存質(zhì)量。

4.6 參麥注射液 由《千金要方》的生脈散衍生方制成，通過超濾法和水醇法提煉人參、麥冬而成，全方共奏養(yǎng)陰生津，益氣固脫的功效。兩藥合用含有人參皂甙、麥冬皂甙及微量人參多糖和麥冬多糖等有效成分，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用。周雍明等[14]用參麥注射液治療惡性腫瘤化療患者，與單純化療者對比，CD3+、CD4+、NK細(xì)胞比率、CD4+/CD8+比值升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示參麥注射液能提高患者細(xì)胞免疫功能。

4.7 艾迪注射液 是運(yùn)用現(xiàn)代藥物萃取及合成方法，以斑蝥，人參，黃芪，刺五加為原料而制成的一種新型中藥抗腫瘤制劑，具清熱解毒，消瘀散結(jié)功效。方中所含的人參皂苷、人參多糖以及刺五加皂苷多糖等可以提高機(jī)體免疫力及抗腫瘤能力。耿燚等[15]用艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4方案化療治療大腸癌術(shù)后患者，化療后外周血TT、Th、NK細(xì)胞數(shù)量及Th/Ts細(xì)胞比值均較單純化療組顯著性升高，Ts細(xì)胞數(shù)量較單純化療組顯著下降，提示艾迪注射液能改善患者免疫功能。

綜上所述，中醫(yī)藥歷史悠久，資源豐富，抗癌藥物眾多，對惡性腫瘤及化療后免疫調(diào)節(jié)有著良好的作用，具有巨大的開發(fā)潛力和研究價值。但目前中醫(yī)藥作用于腫瘤免疫的具體機(jī)制仍停留于初級研究階段，如何充分應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)對中醫(yī)藥抗腫瘤的免疫機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，獲取更有效更便捷的治療方案，對于腫瘤的治療意義重大，是我們進(jìn)一步重點(diǎn)研究的方向。

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